RP-6306 hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet cancer, som er fremskreden/metastatisk/tilbagevendende eller ikke-operabel, for hvilken der ikke findes helbredende behandling, og være berettiget til en eller flere af de åbne kohorter
• Alle patienter skal have en formalinfikseret paraffinindlejret vævsblok (fra primær eller metastatisk tumor) tilgængelig og skal have givet informeret samtykke til frigivelse af blokken
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 21 dage før tilmelding
• Patienter skal være ≥ 18 år
• Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1
• Patienter skal have en forventet levetid på 3 måneder eller længere
• Abs neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL; Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
• Patienter skal være i stand til at sluge oral medicin og ikke have kendte gastrointestinale lidelser, der kan interferere med absorption (såsom malabsorption)
• Patienterne skal være kommet sig (til mindst grad 0 eller 1) fra al reversibel toksicitet relateret til tidligere kemoterapi eller systemisk terapi og have tilstrækkelig udvaskning længst af en af ​​følgende: to uger; 5 halveringstider for forsøgsmidler; standard cykluslængde for standardterapier.
• Forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået mindst 28 dage (4 uger) mellem sidste stråledosis og tilmeldingsdatoen. Der kan gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling efter konsultation med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tilladt
• Tidligere operation er tilladt, forudsat at der er gået mindst 21 dage (3 uger) mellem enhver større operation og indskrivningsdatoen, og at sårheling er sket
• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden screening (hvis relevant)/tilmelding til forsøget for at dokumentere deres vilje til at deltage
• Protokolbehandling skal påbegyndes inden for 2 arbejdsdage efter patientindskrivning
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er tilmeldt dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center
• Kvinder/mænd i den fødedygtige alder skal have accepteret at bruge en yderst effektiv præventionsmetode.

Kohorte-specifikke berettigelseskriterier

Kohorte A: Endometriecancer

• Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose af højgradig serøs endometriecancer, dvs. fremskreden/metastatisk/tilbagevendende eller ikke-operabel, for hvilken der ikke findes helbredende behandling.
• Patienter skal have unormal TP53 på IHC/genomisk test*.
• Patienter skal have haft mindst 1 tidligere linie af platinbaseret kemoterapi i enhver sammenhæng, men må ikke have modtaget tidligere gemcitabinbehandling.

Kohorte B1: HGSOC

• Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af højgradig serøs ovariecancer/æggeleder/primært peritonealt carcinom (HGSOC), som er platin-refraktær ifølge standarddefinitioner.
• Patienter skal have unormal TP53 på IHC/genomisk test*.
• Platin refraktær sygdom refererer til patienter med progressiv sygdom i førstelinje platinbaseret kemoterapi eller progressiv sygdom inden for 12 uger efter den sidste dosis af førstelinjes platinbaseret behandling [Gynækologisk Cancer Intergroup Consensus Recommendations 2022].

Kohorte B2: Uterin carcinosarkom

• Patienterne skal have haft mindst 1 tidligere linie af platinbaseret kemoterapi, men må ikke have modtaget tidligere gemcitabinbehandling.
• Patienter skal have unormal TP53 på IHC/genomisk test*.

Kohorte B3: Ovariecarcinosarkom

• Patienterne skal have haft mindst 1 tidligere linie af platinbaseret kemoterapi, men må ikke have modtaget tidligere gemcitabinbehandling.
• Patienter skal have unormal TP53 på IHC/genomisk test*.

Kohorte B4: TNBC

• Patienter skal have haft mindst 2 tidligere behandlingslinjer i den avancerede indstilling.
• Patienterne har muligvis ikke tidligere fået gemcitabin.

Kohorte B5: PDAC

• Patienter skal have tidligere FOLFIRINOX enten i palliativ/avanceret indstilling eller have recidiv inden for 6 måneder efter at have afsluttet adjuverende eller neoadjuverende FOLFIRINOX.
• Patienterne har muligvis ikke tidligere fået gemcitabin.
• Patienter skal have unormal TP53 på IHC/genomisk test*.

Kohorte B6: NSCLC

• Patienter skal have modtaget standardbehandlinger, herunder platinkombinationskemoterapi, standardsalvage-kemoterapi, immunterapi og målrettede behandlinger, alt efter hvad der er relevant.
• Patienterne har muligvis ikke tidligere fået gemcitabin.

Kohorte C1: Kolorektal cancer

• Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose af kolorektal cancer, dvs. fremskreden/metastatisk/tilbagevendende eller ikke-operabel, for hvilken der ikke findes helbredende behandling.
• Patienter skal have både en RAS-mutation (KRAS) og en TP53-mutation baseret på lokal test*.
• Patienter skal være berettiget til at modtage FOLFIRI; patienter, der er homozygote for UGT1A1*28-allelen, er ikke kvalificerede

• Patienter skal have haft mindst 1 tidligere linje af cytotoksisk kemoterapi med FOLFOX, enten som:

  • 1. linje terapi for metastatisk sygdom, el
  • gentagelse inden for 6 måneder efter afslutning af adjuvans FOLFOX.

Kohorte D1: HER-2+ Gastroøsofageal kræft

• Patienter skal have histologisk bekræftet diagnose af gastroøsofageal cancer, dvs. fremskreden/metastatisk/tilbagevendende eller ikke-operabel, for hvilken der ikke findes helbredende behandling.
• Tumor skal være HER-2+ (IHC 3+ eller FISH+) og have CCNE1 amplifikation

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligniteter, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i > 2 år, og som ikke kræver løbende behandling
• Patienter med aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen
• Patienter er ikke kvalificerede, hvis de har en kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet/-stofferne eller deres komponenter
• Tidligere brug af WEE1-hæmmer eller PKMYT1-hæmmer
• Patienter med betydelig hjertesygdom (herunder ukontrolleret hypertension) eller lungesygdom eller aktiv CNS-sygdom eller -infektion. Patienterne skal have en LVEF ≥ 50 %.
• Patienter får muligvis ikke samtidig behandling med anden anti-cancerterapi (bortset fra knoglemålrettet behandling, hvis de allerede tager og er stabile) eller forsøgsmidler, mens de er i protokolbehandling
• Patienter, der har modtaget vækstfaktorer inden for 28 dage før påbegyndelse af dosering af RP-6306, eller som vil have behov for behandling med vækstfaktorer under hele forsøgets varighed
• Gravide eller ammende kvinder
• Patienter med metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression, medmindre de har modtaget endelig behandling, er klinisk stabile og ikke behøver kortikosteroider
• Patienter med enhver medicinsk tilstand, der ville forringe administrationen af ​​orale midler, herunder betydelig tarmresektion, inflammatorisk tarmsygdom eller ukontrolleret kvalme eller opkastning