RP-6306 u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou rakovinu, která je pokročilá/metastatická/recidivující nebo neresekovatelná, pro kterou neexistuje žádná kurativní terapie, a musí být způsobilí pro jednu nebo více z otevřených kohort
• Všichni pacienti musí mít k dispozici formalínový fixovaný tkáňový blok zalitý v parafínu (z primárního nebo metastatického nádoru) a musí poskytnout informovaný souhlas s uvolněním bloku
• Přítomnost klinicky a/nebo radiologicky dokumentovaného onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 21 dnů před zařazením
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let
• Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života 3 měsíce nebo déle
• Abs neutrofily ≥ 1,5 x 10^9/l; Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
• Bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST ≤ 2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; Sérový kreatinin ≤ 1,5 x UNL; Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky a nemají žádné známé gastrointestinální poruchy, které by mohly narušovat absorpci (jako je malabsorpce).
• Pacienti se musí zotavit (alespoň na stupeň 0 nebo 1) ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií nebo systémovou terapií a musí mít adekvátní vymývání, nejdelší z následujících: dva týdny; 5 poločasů pro zkoumané látky; standardní délka cyklu standardních terapií.
• Předchozí ozáření zevním paprskem je povoleno za předpokladu, že mezi poslední dávkou záření a datem zápisu uplynulo minimálně 28 dní (4 týdny). Po konzultaci s CCTG lze učinit výjimky pro nízkodávkovou nemyelosupresivní radioterapii. Souběžná radioterapie není povolena
• Předchozí operace je povolena za předpokladu, že mezi velkým chirurgickým zákrokem a datem zařazení do studie uplynulo minimálně 21 dní (3 týdny) a došlo k zahojení ran
• Souhlas pacienta musí být získán odpovídajícím způsobem v souladu s platnými místními a regulačními požadavky. Každý pacient musí před screeningem (pokud je to relevantní)/zařazením do studie podepsat souhlas, aby doložil svou ochotu zúčastnit se
• Protokolní léčba má začít do 2 pracovních dnů od zařazení pacienta
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Pacienti zařazení do této studie musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru
• Ženy/muži ve fertilním věku musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepční metody.

Kritéria způsobilosti specifická pro kohortu

Kohorta A: Rakovina endometria

• Pacientky musí mít histologicky potvrzenou diagnózu vysokého stupně serózního karcinomu endometria, který je pokročilý/metastatický/recidivující nebo neresekovatelný, pro který neexistuje žádná kurativní terapie.
• Pacienti musí mít abnormální TP53 na IHC/genomickém testování*.
• Pacienti museli mít alespoň 1 předchozí linii chemoterapie na bázi platiny v jakémkoli nastavení, ale nemuseli být předtím léčeni gemcitabinem.

Kohorta B1: HGSOC

• Pacientky musí mít histologicky potvrzenou diagnózu vysokého stupně serózního karcinomu vaječníků/vejcovodu/primárního peritoneálního karcinomu (HGSOC), který je podle standardních definic odolný vůči platině.
• Pacienti musí mít abnormální TP53 na IHC/genomickém testování*.
• Refrakterní onemocnění na platinu označuje pacienty s progresivním onemocněním na chemoterapii na bázi platiny první linie nebo s progresivním onemocněním během 12 týdnů od poslední dávky léčby první linie na bázi platiny [Gynecologic Cancer Intergroup Consensus Recommendations 2022].

Kohorta B2: Karcinosarkom dělohy

• Pacienti museli mít alespoň 1 předchozí linii chemoterapie na bázi platiny, ale nemuseli být předtím léčeni gemcitabinem.
• Pacienti musí mít abnormální TP53 na IHC/genomickém testování*.

Kohorta B3: Karcinosarkom vaječníků

• Pacienti museli mít alespoň 1 předchozí linii chemoterapie na bázi platiny, ale nemuseli být předtím léčeni gemcitabinem.
• Pacienti musí mít abnormální TP53 na IHC/genomickém testování*.

Kohorta B4: TNBC

• Pacienti musí mít alespoň 2 předchozí linie terapie v pokročilém nastavení.
• Pacienti nemuseli dříve dostávat gemcitabin.

Kohorta B5: PDAC

• Pacienti musí mít předchozí FOLFIRINOX buď v paliativním/pokročilém nastavení, nebo u nich došlo k relapsu do 6 měsíců po dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní léčby FOLFIRINOX.
• Pacienti nemuseli dříve dostávat gemcitabin.
• Pacienti musí mít abnormální TP53 na IHC/genomickém testování*.

Kohorta B6: NSCLC

• Pacienti musí podstoupit standardní terapii včetně platinové kombinované chemoterapie, standardní záchranné chemoterapie, imunoterapie a případně cílené terapie.
• Pacienti nemuseli dříve dostávat gemcitabin.

Kohorta C1: Kolorektální karcinom

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu kolorektálního karcinomu, tj. pokročilého/metastatického/recidivujícího nebo neresekovatelného, ​​pro který neexistuje žádná kurativní terapie.
• Pacienti musí mít mutaci RAS (KRAS) i mutaci TP53 na základě lokálního testování*.
• Pacienti musí mít nárok na podávání FOLFIRI; pacienti homozygotní pro alelu UGT1A1*28 nejsou způsobilí

• Pacienti museli mít alespoň 1 předchozí linii cytotoxické chemoterapie s FOLFOX, buď jako:

  • Terapie 1. linie u metastatického onemocnění, popř
  • recidiva do 6 měsíců od ukončení adjuvantní léčby FOLFOX.

Kohorta D1: HER-2+ rakovina jícnu

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu gastroezofageálního karcinomu, tedy pokročilého/metastatického/rekurentního nebo neresekovatelného, ​​pro který neexistuje žádná kurativní terapie.
• Nádor musí být HER-2+ (IHC 3+ nebo FISH+) a musí mít CCNE1 amplifikaci

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních tumorů léčených bez známek onemocnění déle než 2 roky a které nevyžadují pokračující léčbu
• Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými infekcemi nebo se závažnými nemocemi nebo zdravotními stavy, které neumožňují léčbu pacienta podle protokolu
• Pacienti nejsou způsobilí, pokud mají známou přecitlivělost na studované léčivo (léky) nebo jejich složky
• Předchozí použití inhibitoru WEE1 nebo inhibitoru PKMYT1
• Pacienti s významným srdečním (včetně nekontrolované hypertenze) nebo plicním onemocněním nebo aktivním onemocněním nebo infekcí CNS. Pacienti by měli mít LVEF ≥ 50 %.
• Pacienti nesmí dostávat souběžnou léčbu s jinou protinádorovou terapií (jinou než léčba cílenou na kosti, pokud již užívají a jsou stabilní) nebo hodnocenými látkami, zatímco jsou na protokolární terapii
• Pacienti, kteří dostávali růstové faktory během 28 dnů před zahájením podávání RP-6306 nebo kteří budou vyžadovat léčbu růstovými faktory po celou dobu trvání studie
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému nebo kompresí míchy, pokud nedostali definitivní léčbu, nejsou klinicky stabilní a nepotřebují kortikosteroidy
• Pacienti s jakýmkoli zdravotním stavem, který by narušil podávání perorálních přípravků, včetně významné resekce střeva, zánětlivého onemocnění střev nebo nekontrolované nevolnosti nebo zvracení