RP-6306 у пациентов с запущенным раком

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рак, распространенный/метастатический/рецидивирующий или нерезектабельный, для которого не существует лечебной терапии, и иметь право на участие в одной или нескольких открытых когортах.
• Все пациенты должны иметь в наличии фиксированный формалином парафиновый блок тканей (из первичной или метастатической опухоли) и должны дать информированное согласие на снятие блока
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 21 дня до зачисления.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть не менее 3 месяцев.
• Abs нейтрофилы ≥ 1,5 x 10^9/л; Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
• Билирубин ≤ 1,5 х UNL; АСТ ≤2,5 x UNL; АЛТ ≤ 5,0 х ВНЛ; Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x UNL; Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты и не иметь известных желудочно-кишечных расстройств, которые могут препятствовать всасыванию (например, мальабсорбции).
• Пациенты должны были восстановиться (по крайней мере, до степени 0 или 1) от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей химиотерапией или системной терапией, и иметь адекватное вымывание в течение одного из следующих периодов: две недели; 5 периодов полураспада для исследуемых агентов; стандартная продолжительность цикла стандартной терапии.
• Предварительное внешнее лучевое облучение разрешено при условии, что между последней дозой облучения и датой зачисления прошло не менее 28 дней (4 недели). Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии после консультации с CCTG. Сопутствующая лучевая терапия не допускается
• Предыдущая операция разрешена при условии, что между любой серьезной операцией и датой регистрации прошел минимум 21 день (3 недели) и произошло заживление раны.
• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до скрининга (если применимо)/зачисления в исследование, чтобы документально подтвердить свою готовность участвовать.
• Протокольное лечение должно начаться в течение 2 рабочих дней после регистрации пациента.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, включенные в это исследование, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре.
• Женщины/мужчины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции.

Критерии приемлемости для конкретной группы

Когорта A: Рак эндометрия

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз серозного рака эндометрия высокой степени злокачественности, который является распространенным/метастатическим/рецидивирующим или нерезектабельным, для которого не существует лечебной терапии.
• Пациенты должны иметь аномальный TP53 при IHC/геномном тестировании*.
• Пациенты должны пройти как минимум 1 курс химиотерапии на основе препаратов платины в любых условиях, но, возможно, не получали предшествующую терапию гемцитабином.

Когорта B1: HGSOC

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз серозного рака яичников/маточной трубы/первичной перитонеальной карциномы высокой степени злокачественности (HGSOC), который является платинорезистентным в соответствии со стандартными определениями.
• Пациенты должны иметь аномальный TP53 при IHC/геномном тестировании*.
• Платинорезистентное заболевание относится к пациентам с прогрессирующим заболеванием на фоне химиотерапии первой линии на основе платины или с прогрессирующим заболеванием в течение 12 недель после последней дозы терапии первой линии на основе платины [Консенсусные рекомендации межгрупповой группы по гинекологическому раку 2022].

Когорта B2: Карциносаркома матки

• Пациенты должны пройти как минимум 1 курс химиотерапии на основе платины, но, возможно, не получали ранее терапию гемцитабином.
• Пациенты должны иметь аномальный TP53 при IHC/геномном тестировании*.

Когорта B3: карциносаркома яичников

• Пациенты должны пройти как минимум 1 курс химиотерапии на основе платины, но, возможно, не получали ранее терапию гемцитабином.
• Пациенты должны иметь аномальный TP53 при IHC/геномном тестировании*.

Когорта B4: TNBC

• Пациенты должны пройти как минимум 2 предшествующие линии терапии в расширенных условиях.
• Пациенты, возможно, ранее не получали гемцитабин.

Когорта B5: PDAC

• Пациенты должны пройти курс FOLFIRINOX либо в рамках паллиативной/расширенной терапии, либо у них должен быть рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантного или неоадъювантного лечения FOLFIRINOX.
• Пациенты, возможно, ранее не получали гемцитабин.
• Пациенты должны иметь аномальный TP53 при IHC/геномном тестировании*.

Когорта B6: НМРЛ

• Пациенты должны получать стандартную терапию, включая комбинированную химиотерапию платиной, стандартную химиотерапию спасения, иммунотерапию и таргетную терапию, если применимо.
• Пациенты, возможно, ранее не получали гемцитабин.

Когорта C1: колоректальный рак

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз колоректального рака, который является распространенным/метастатическим/рецидивирующим или нерезектабельным, для которого не существует лечебной терапии.
• Пациенты должны иметь как мутацию RAS (KRAS), так и мутацию TP53 на основании местного тестирования*.
• Пациенты должны иметь право на получение FOLFIRI; пациенты, гомозиготные по аллелю UGT1A1*28, не подходят

• Пациенты должны пройти по крайней мере 1 предшествующую линию цитотоксической химиотерапии с помощью FOLFOX, либо:

  • Терапия 1-й линии при метастатическом заболевании или
  • рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии FOLFOX.

Когорта D1: HER-2+ рак желудочно-пищеводного тракта

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз рака желудочно-пищеводного тракта, который является распространенным/метастатическим/рецидивирующим или нерезектабельным, для которого не существует лечебной терапии.
• Опухоль должна быть HER-2+ (IHC 3+ или FISH+) и иметь амплификацию CCNE1.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ или других солидных опухолей, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение > 2 лет и не требующих постоянного лечения
• Пациенты с активными или неконтролируемыми инфекциями или с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом.
• Пациенты не подходят, если у них есть известная гиперчувствительность к исследуемому препарату (препаратам) или их компонентам.
• Предшествующее использование ингибитора WEE1 или ингибитора PKMYT1
• Пациенты со значительными сердечными (включая неконтролируемую гипертензию) или легочными заболеваниями, активными заболеваниями или инфекциями ЦНС. Пациенты должны иметь ФВ ЛЖ ≥ 50%.
• Пациенты могут не получать одновременное лечение с другой противораковой терапией (кроме терапии, направленной на кости, если она уже принимает и стабильна) или исследуемыми агентами во время лечения по протоколу.
• Пациенты, которые получали факторы роста в течение 28 дней до начала приема RP-6306 или которым потребуется лечение факторами роста на протяжении всего исследования.
• Беременные или кормящие женщины
• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему или компрессией спинного мозга в анамнезе, если они не получали окончательного лечения, клинически стабильны и не нуждаются в кортикостероидах.
• Пациенты с любым заболеванием, которое может ухудшить введение пероральных препаратов, включая значительную резекцию кишечника, воспалительное заболевание кишечника или неконтролируемую тошноту или рвоту.