RP-6306 u pacjentów z zaawansowanym rakiem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka, który jest zaawansowany/przerzutowy/nawrotowy lub nieoperacyjny, dla którego nie istnieje terapia lecznicza, i kwalifikować się do jednej lub więcej otwartych kohort
• Wszyscy pacjenci muszą mieć dostępny utrwalony w formalinie blok tkankowy zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub przerzutowego) i muszą wyrazić świadomą zgodę na zwolnienie bloku
• Obecność choroby udokumentowanej klinicznie i/lub radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne muszą być wykonane w ciągu 21 dni przed włączeniem
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat
• Stan sprawności pacjentów w skali ECOG musi wynosić 0 lub 1
• Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia 3 miesiące lub dłużej
• neutrofile abs ≥ 1,5 x 10^9/l; Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l
• Bilirubina ≤ 1,5 x UNL; AspAT ≤2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x UNL; Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
• Pacjenci muszą być w stanie połykać doustne leki i nie mogą mieć żadnych znanych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie (takich jak złe wchłanianie).
• Pacjenci musieli wyleczyć się (przynajmniej do stopnia 0 lub 1) ze wszystkich odwracalnych toksyczności związanych z wcześniejszą chemioterapią lub terapią ogólnoustrojową i mieć odpowiednio długi okres wymywania z jednego z następujących: dwa tygodnie; 5 okresów półtrwania dla agentów śledczych; standardowa długość cyklu standardowych terapii.
• Dozwolone jest wcześniejsze napromienianie wiązką zewnętrzną, pod warunkiem że między ostatnią dawką promieniowania a datą rejestracji upłynęło co najmniej 28 dni (4 tygodnie). Wyjątki mogą dotyczyć niskodawkowej radioterapii niemielosupresyjnej po konsultacji z CCTG. Jednoczesna radioterapia jest niedozwolona
• Dozwolona jest wcześniejsza operacja pod warunkiem, że między jakąkolwiek poważną operacją a datą rejestracji upłynęło co najmniej 21 dni (3 tygodnie) oraz że nastąpiło wygojenie rany
• Należy odpowiednio uzyskać zgodę pacjenta, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy pacjent musi podpisać formularz zgody przed badaniem przesiewowym (jeśli dotyczy)/włączeniem do badania, aby udokumentować chęć udziału
• Leczenie protokołowe należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od zapisania pacjenta
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Pacjenci włączeni do tego badania muszą być leczeni i obserwowani w uczestniczącym ośrodku
• Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Kryteria kwalifikowalności specyficzne dla kohorty

Kohorta A: Rak endometrium

• Pacjentki muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie surowiczego raka endometrium o wysokim stopniu złośliwości, tj. zaawansowanego/przerzutowego/nawracającego lub nieoperacyjnego, dla którego nie istnieje terapia lecznicza.
• Pacjenci muszą mieć nieprawidłowy poziom TP53 w badaniu IHC/genomicznym*.
• Pacjenci musieli mieć wcześniej co najmniej 1 linię chemioterapii opartej na związkach platyny w dowolnej sytuacji, ale mogli nie otrzymywać wcześniejszej terapii gemcytabiną.

Kohorta B1: HGSOC

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie surowiczego raka jajnika/jajowodu/pierwotnego raka otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości (HGSOC), który jest oporny na platynę zgodnie ze standardowymi definicjami.
• Pacjenci muszą mieć nieprawidłowy poziom TP53 w badaniu IHC/genomicznym*.
• Choroba oporna na platynę odnosi się do pacjentów z postępującą chorobą podczas pierwszej linii chemioterapii opartej na platynie lub z postępującą chorobą w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki pierwszej linii terapii opartej na platynie [Gynecologic Cancer Intergroup Consensus Recommendations 2022].

Kohorta B2: Rak mięsaka macicy

• Pacjenci musieli wcześniej przejść co najmniej 1 linię chemioterapii opartej na związkach platyny, ale mogli nie otrzymywać wcześniejszej terapii gemcytabiną.
• Pacjenci muszą mieć nieprawidłowy poziom TP53 w badaniu IHC/genomicznym*.

Kohorta B3: Rak jajnika

• Pacjenci musieli wcześniej przejść co najmniej 1 linię chemioterapii opartej na związkach platyny, ale mogli nie otrzymywać wcześniejszej terapii gemcytabiną.
• Pacjenci muszą mieć nieprawidłowy poziom TP53 w badaniu IHC/genomicznym*.

Kohorta B4: TNBC

• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej 2 linie terapii w trybie zaawansowanym.
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej gemcytabiny.

Kohorta B5: PDAC

• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej FOLFIRINOX w leczeniu paliatywnym/zaawansowanym lub nawrót choroby nastąpił w ciągu 6 miesięcy od zakończenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego leczenia FOLFIRINOX.
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej gemcytabiny.
• Pacjenci muszą mieć nieprawidłowy poziom TP53 w badaniu IHC/genomicznym*.

Kohorta B6: NSCLC

• Pacjenci musieli otrzymać standardowe terapie, w tym chemioterapię skojarzoną platyną, standardową chemioterapię ratunkową, immunoterapię i terapie celowane, jeśli dotyczy.
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej gemcytabiny.

Kohorta C1: Rak jelita grubego

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka jelita grubego, czyli zaawansowanego/przerzutowego/nawracającego lub nieoperacyjnego, dla którego nie istnieje terapia lecznicza.
• Pacjenci muszą mieć zarówno mutację RAS (KRAS), jak i mutację TP53 na podstawie lokalnych testów*.
• Pacjenci muszą kwalifikować się do otrzymywania FOLFIRI; pacjenci homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28 nie kwalifikują się

• Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej 1 linię chemioterapii cytotoksycznej FOLFOX, ponieważ:

  • Terapia pierwszego rzutu choroby przerzutowej lub
  • nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia adiuwantu FOLFOX.

Kohorta D1: Rak żołądka i przełyku HER-2+

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka żołądka i przełyku, czyli zaawansowanego/przerzutowego/nawracającego lub nieoperacyjnego, dla którego nie istnieje terapia lecznicza.
• Guz musi być HER-2+ (IHC 3+ lub FISH+) i mieć amplifikację CCNE1

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez > 2 lata i niewymagających ciągłego leczenia
• Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi zakażeniami lub z poważnymi chorobami lub stanami medycznymi, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem
• Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli mają znaną nadwrażliwość na badany lek (leki) lub ich składniki
• Wcześniejsze stosowanie inhibitora WEE1 lub inhibitora PKMYT1
• Pacjenci ze znaczną chorobą serca (w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym) lub płuc, czynną chorobą OUN lub infekcją. Pacjenci powinni mieć LVEF ≥ 50%.
• Pacjenci nie mogą otrzymywać jednoczesnego leczenia z inną terapią przeciwnowotworową (inną niż terapia ukierunkowana na kości, jeśli już ją przyjmują i są stabilni) lub lekami badanymi podczas terapii zgodnej z protokołem
• Pacjenci, którzy otrzymali czynniki wzrostu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem dawkowania RP-6306 lub którzy będą wymagać leczenia czynnikami wzrostu przez cały czas trwania badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie, chyba że otrzymali ostateczne leczenie, są stabilni klinicznie i nie wymagają kortykosteroidów
• Pacjenci z jakimkolwiek schorzeniem, które mogłoby zakłócić podawanie środków doustnych, w tym znaczna resekcja jelita, nieswoiste zapalenie jelit lub niekontrolowane nudności lub wymioty