RP-6306 in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro istologicamente confermato, cioè avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile, per il quale non esiste alcuna terapia curativa ed essere idonei per una o più delle coorti aperte
• Tutti i pazienti devono avere a disposizione un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi di radiologia devono essere eseguiti entro 21 giorni prima dell'arruolamento
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni
• I pazienti devono avere un performance status ECOG pari a 0 o 1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di 3 mesi o più
• Abs neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L; Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirubina ≤ 1,5 x UNL; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; Creatinina sierica ≤ 1,5 x UNL; Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale e non hanno disturbi gastrointestinali noti che possono interferire con l'assorbimento (come il malassorbimento)
• I pazienti devono essersi ripresi (almeno fino al grado 0 o 1) da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un periodo di washout adeguato più lungo di uno dei seguenti: due settimane; 5 tempi di dimezzamento per gli agenti investigativi; durata del ciclo standard delle terapie standard.
• È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di arruolamento. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia non mielosoppressiva a basso dosaggio, previa consultazione con il CCTG. La radioterapia concomitante non è consentita
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni (3 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di arruolamento e che si sia verificata la guarigione della ferita
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima dello screening (se applicabile)/iscrizione allo studio per documentare la propria disponibilità a partecipare
• Il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dall'arruolamento del paziente
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti arruolati in questo studio devono essere trattati e seguiti presso il centro partecipante
• Le donne/gli uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.

Criteri di ammissibilità specifici per coorte

Coorte A: Cancro dell'endometrio

• Le pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma endometriale sieroso di alto grado, cioè avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile, per il quale non esiste alcuna terapia curativa.
• I pazienti devono avere TP53 anomalo al test IHC/genomico*.
• I pazienti devono aver avuto almeno 1 precedente linea di chemioterapia a base di platino in qualsiasi contesto, ma potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia con gemcitabina.

Coorte B1: HGSOC

• Le pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma ovarico sieroso di alto grado/tubo di Falloppio/carcinoma peritoneale primario (HGSOC) refrattario al platino secondo le definizioni standard.
• I pazienti devono avere TP53 anomalo al test IHC/genomico*.
• La malattia refrattaria al platino si riferisce a pazienti con malattia progressiva in chemioterapia di prima linea a base di platino o malattia progressiva entro 12 settimane dall'ultima dose della terapia di prima linea a base di platino [Gynecologic Cancer Intergroup Consensus Recommendations 2022].

Coorte B2: Carcinosarcoma uterino

• I pazienti devono aver avuto almeno 1 precedente linea di chemioterapia a base di platino, ma potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia con gemcitabina.
• I pazienti devono avere TP53 anomalo al test IHC/genomico*.

Coorte B3: Carcinosarcoma ovarico

• I pazienti devono aver avuto almeno 1 precedente linea di chemioterapia a base di platino, ma potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia con gemcitabina.
• I pazienti devono avere TP53 anomalo al test IHC/genomico*.

Coorte B4: TNBC

• I pazienti devono aver avuto almeno 2 precedenti linee di terapia nel setting avanzato.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza gemcitabina.

Coorte B5: PDAC

• I pazienti devono essere stati precedentemente trattati con FOLFIRINOX nel contesto palliativo/avanzato o avere recidiva entro 6 mesi dal completamento del trattamento adiuvante o neoadiuvante con FOLFIRINOX.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza gemcitabina.
• I pazienti devono avere TP53 anomalo al test IHC/genomico*.

Coorte B6: NSCLC

• I pazienti devono aver ricevuto terapie standard tra cui chemioterapia combinata con platino, chemioterapia di salvataggio standard, immunoterapia e terapie mirate, se applicabili.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza gemcitabina.

Coorte C1: cancro colorettale

• I pazienti devono avere diagnosi istologicamente confermata di cancro del colon-retto, cioè avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile, per il quale non esiste terapia curativa.
• I pazienti devono avere sia una mutazione RAS (KRAS) che una mutazione TP53 sulla base di test locali*.
• I pazienti devono essere idonei a ricevere FOLFIRI; i pazienti omozigoti per l'allele UGT1A1*28 non sono idonei

• I pazienti devono aver avuto almeno 1 precedente linea di chemioterapia citotossica con FOLFOX, sia come:

  • Terapia di prima linea per la malattia metastatica, o
  • recidiva entro 6 mesi dal completamento dell'adiuvante FOLFOX.

Coorte D1: carcinoma gastroesofageo HER-2+

• I pazienti devono avere diagnosi istologicamente confermata di cancro gastroesofageo, cioè avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile, per il quale non esiste terapia curativa.
• Il tumore deve essere HER-2+ (IHC 3+ o FISH+) e avere amplificazione CCNE1

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni, eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per > 2 anni e che non richiedono un trattamento in corso
• Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero di gestire il paziente secondo il protocollo
• I pazienti non sono idonei se hanno una nota ipersensibilità al/i farmaco/i in studio o ai loro componenti
• Uso precedente di inibitore WEE1 o inibitore PKMYT1
• Pazienti con significativa malattia cardiaca (inclusa ipertensione non controllata) o polmonare, o malattia attiva o infezione del sistema nervoso centrale. I pazienti devono avere una LVEF ≥ 50%.
• I pazienti non possono ricevere un trattamento concomitante con altra terapia antitumorale (diversa dalla terapia mirata all'osso, se già in trattamento e stabile) o agenti sperimentali durante la terapia del protocollo
• Pazienti che hanno ricevuto fattori di crescita entro 28 giorni prima dell'inizio della somministrazione di RP-6306 o che richiederanno un trattamento con fattori di crescita per tutta la durata dello studio
• Donne incinte o che allattano
• Pazienti con anamnesi di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale, a meno che non abbiano ricevuto un trattamento definitivo, siano clinicamente stabili e non richiedano corticosteroidi
• Pazienti con qualsiasi condizione medica che possa compromettere la somministrazione di agenti orali, tra cui resezione intestinale significativa, malattia infiammatoria intestinale o nausea o vomito incontrollati