RP-6306 en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer histológicamente confirmado, avanzado/metastásico/recurrente o irresecable, para el cual no existe una terapia curativa, y ser elegibles para una o más de las cohortes abiertas.
• Todos los pacientes deben tener disponible un bloque de tejido incluido en parafina y fijado en formalina (de un tumor primario o metastásico) y deben haber dado su consentimiento informado para la liberación del bloque.
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 21 días anteriores a la inscripción.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de 3 meses o más.
• Abs neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirrubina ≤ 1,5 x UNL; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL; Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales y no tener trastornos gastrointestinales conocidos que puedan interferir con la absorción (como malabsorción)
• Los pacientes deben haberse recuperado (al menos hasta el grado 0 o 1) de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa o la terapia sistémica y tener un lavado adecuado más largo de uno de los siguientes: dos semanas; 5 vidas medias para agentes en investigación; duración del ciclo estándar de las terapias estándar.
• Se permite la radiación externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de inscripción. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con CCTG. No se permite la radioterapia concurrente.
• Se permite la cirugía previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 21 días (3 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de inscripción, y que haya cicatrizado la herida.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes de la selección (si corresponde)/inscripción en el ensayo para documentar su voluntad de participar
• El tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores a la inscripción del paciente.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben recibir tratamiento y seguimiento en el centro participante.
• Las mujeres/hombres en edad fértil deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.

Criterios de elegibilidad específicos de la cohorte

Cohorte A: cáncer de endometrio

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de endometrio seroso de alto grado, avanzado/metastásico/recurrente o irresecable, para el cual no existe una terapia curativa.
• Los pacientes deben tener un TP53 anormal en las pruebas genómicas/IHC*.
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino en cualquier entorno, pero es posible que no hayan recibido tratamiento previo con gemcitabina.

Cohorte B1: HGSOC

• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de ovario seroso de alto grado/trompas de Falopio/carcinoma peritoneal primario (HGSOC) que es refractario al platino según las definiciones estándar.
• Los pacientes deben tener un TP53 anormal en las pruebas genómicas/IHC*.
• La enfermedad refractaria al platino se refiere a pacientes con enfermedad progresiva en quimioterapia de primera línea basada en platino o enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de terapia de primera línea basada en platino [Gynecologic Cancer Intergroup Consensus Recommendations 2022].

Cohorte B2: Carcinosarcoma uterino

• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino, pero es posible que no hayan recibido tratamiento previo con gemcitabina.
• Los pacientes deben tener un TP53 anormal en las pruebas genómicas/IHC*.

Cohorte B3: Carcinosarcoma de ovario

• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino, pero es posible que no hayan recibido tratamiento previo con gemcitabina.
• Los pacientes deben tener un TP53 anormal en las pruebas genómicas/IHC*.

Cohorte B4: TNBC

• Los pacientes deben haber tenido al menos 2 líneas previas de terapia en el entorno avanzado.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido gemcitabina anteriormente.

Cohorte B5: PDAC

• Los pacientes deben tener FOLFIRINOX previo ya sea en el entorno paliativo/avanzado o haber recaído dentro de los 6 meses de haber completado FOLFIRINOX adyuvante o neoadyuvante.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido gemcitabina anteriormente.
• Los pacientes deben tener un TP53 anormal en las pruebas genómicas/IHC*.

Cohorte B6: NSCLC

• Los pacientes deben haber recibido terapias estándar, incluida la quimioterapia de combinación de platino, la quimioterapia de rescate estándar, la inmunoterapia y las terapias dirigidas, según corresponda.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido gemcitabina anteriormente.

Cohorte C1: Cáncer colorrectal

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer colorrectal, que sea avanzado/metastásico/recurrente o irresecable, para el cual no exista una terapia curativa.
• Los pacientes deben tener una mutación RAS (KRAS) y una mutación TP53 según las pruebas locales*.
• Los pacientes deben ser elegibles para recibir FOLFIRI; los pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 no son elegibles

• Los pacientes deben haber recibido al menos 1 línea previa de quimioterapia citotóxica con FOLFOX, ya sea como:

  • terapia de primera línea para la enfermedad metastásica, o
  • recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante con FOLFOX.

Cohorte D1: Cáncer gastroesofágico HER-2+

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer gastroesofágico, que sea avanzado/metastásico/recurrente o irresecable, para el cual no exista una terapia curativa.
• El tumor debe ser HER-2+ (IHC 3+ o FISH+) y tener amplificación CCNE1

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante > 2 años y que no requieren tratamiento continuo
• Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitirían el manejo del paciente según el protocolo.
• Los pacientes no son elegibles si tienen una hipersensibilidad conocida a los medicamentos del estudio o a sus componentes.
• Uso previo de inhibidor de WEE1 o inhibidor de PKMYT1
• Pacientes con enfermedad cardiaca (incluyendo hipertensión no controlada) o pulmonar significativa, o enfermedad o infección activa del SNC. Los pacientes deben tener una FEVI ≥ 50%.
• Es posible que los pacientes no reciban un tratamiento simultáneo con otra terapia contra el cáncer (aparte de la terapia dirigida a los huesos, si ya los están tomando y son estables) o agentes en investigación mientras estén en la terapia del protocolo.
• Pacientes que hayan recibido factores de crecimiento dentro de los 28 días anteriores al inicio de la dosificación de RP-6306 o que requieran tratamiento con factores de crecimiento durante la duración del ensayo
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Pacientes con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal a menos que hayan recibido tratamiento definitivo, estén clínicamente estables y no requieran corticoides
• Pacientes con cualquier condición médica que pudiera afectar la administración de agentes orales incluyendo resección intestinal significativa, enfermedad inflamatoria intestinal o náuseas o vómitos no controlados