RP-6306 bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch bestätigten Krebs haben, der fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist, für den es keine kurative Therapie gibt, und für eine oder mehrere der offenen Kohorten in Frage kommen
• Alle Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeblock (von einem primären oder metastasierten Tumor) zur Verfügung haben und eine informierte Zustimmung zur Freigabe des Blocks gegeben haben
• Vorhandensein einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt werden
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben
• Abs Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/l; Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL; Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und haben keine bekannten Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption beeinträchtigen könnten (z. B. Malabsorption).
• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben (mindestens Grad 0 oder 1) und eine angemessene Auswaschung aufweisen, die längstens einer der folgenden ist: zwei Wochen; 5 Halbwertszeiten für Untersuchungsagenten; Standardzykluslänge von Standardtherapien.
• Eine vorherige externe Bestrahlung ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Einschreibung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Ausnahmen können nach Rücksprache mit CCTG für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig
• Vorherige Operationen sind zulässig, sofern zwischen einer größeren Operation und dem Datum der Aufnahme mindestens 21 Tage (3 Wochen) vergangen sind und die Wundheilung stattgefunden hat
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor dem Screening (falls zutreffend)/der Aufnahme in die Studie eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren
• Die Protokollbehandlung muss innerhalb von 2 Werktagen nach Patientenaufnahme beginnen
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein. Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und überwacht werden
• Frauen/Männer im gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben.

Kohortenspezifische Zulassungskriterien

Kohorte A: Endometriumkarzinom

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines hochgradigen serösen Endometriumkarzinoms haben, das fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist und für das es keine kurative Therapie gibt.
• Die Patienten müssen bei IHC-/Genomtests* abnormales TP53 aufweisen.
• Die Patienten müssen mindestens 1 vorherige Linie einer platinbasierten Chemotherapie in einem beliebigen Umfeld erhalten haben, dürfen jedoch keine vorherige Gemcitabin-Therapie erhalten haben.

Kohorte B1: HGSOC

• Die Patientinnen müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines hochgradigen serösen Ovarialkarzinoms/Eileiter/primären Peritonealkarzinoms (HGSOC) haben, das gemäß Standarddefinitionen platinrefraktär ist.
• Die Patienten müssen bei IHC-/Genomtests* abnormales TP53 aufweisen.
• Platin-refraktäre Erkrankung bezieht sich auf Patienten mit fortschreitender Erkrankung unter platinbasierter Erstlinien-Chemotherapie oder fortschreitender Erkrankung innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis der platinbasierten Erstlinien-Therapie [Gynecologic Cancer Intergroup Consensus Recommendations 2022].

Kohorte B2: Uterus-Karzinosarkom

• Die Patienten müssen mindestens 1 vorherige Linie einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben, dürfen jedoch keine vorherige Gemcitabin-Therapie erhalten haben.
• Die Patienten müssen bei IHC-/Genomtests* abnormales TP53 aufweisen.

Kohorte B3: Ovarialkarzinomsarkom

• Die Patienten müssen mindestens 1 vorherige Linie einer platinbasierten Chemotherapie erhalten haben, dürfen jedoch keine vorherige Gemcitabin-Therapie erhalten haben.
• Die Patienten müssen bei IHC-/Genomtests* abnormales TP53 aufweisen.

Kohorte B4: TNBC

• Die Patienten müssen mindestens 2 vorherige Therapielinien im fortgeschrittenen Setting erhalten haben.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor kein Gemcitabin erhalten.

Kohorte B5: PDAC

• Die Patienten müssen zuvor FOLFIRINOX entweder im palliativen/fortgeschrittenen Setting erhalten haben oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten FOLFIRINOX-Therapie einen Rückfall erlitten haben.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor kein Gemcitabin erhalten.
• Die Patienten müssen bei IHC-/Genomtests* abnormales TP53 aufweisen.

Kohorte B6: NSCLC

• Die Patienten müssen Standardtherapien erhalten haben, einschließlich Platin-Kombinations-Chemotherapie, Standard-Salvage-Chemotherapie, Immuntherapie und gegebenenfalls zielgerichtete Therapien.
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor kein Gemcitabin erhalten.

Kohorte C1: Darmkrebs

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von Darmkrebs haben, der fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist und für den es keine kurative Therapie gibt.
• Die Patienten müssen basierend auf lokalen Tests* sowohl eine RAS-Mutation (KRAS) als auch eine TP53-Mutation aufweisen.
• Die Patienten müssen für die Behandlung mit FOLFIRI in Frage kommen; Patienten, die für das UGT1A1*28-Allel homozygot sind, sind nicht teilnahmeberechtigt

• Die Patienten müssen mindestens 1 vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie mit FOLFOX erhalten haben, entweder als:

  • First-Line-Therapie für metastasierende Erkrankungen oder
  • Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten FOLFOX-Therapie.

Kohorte D1: HER-2+ gastroösophagealer Krebs

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von Magen-Darm-Krebs haben, das heißt fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel, für das es keine kurative Therapie gibt.
• Der Tumor muss HER-2+ (IHC 3+ oder FISH+) sein und eine CCNE1-Amplifikation aufweisen

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Anamnese, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder andere kurativ behandelte solide Tumore ohne Anzeichen einer Erkrankung für > 2 Jahre und die keine fortlaufende Behandlung erfordern
• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das/die Studienmedikament(e) oder deren Bestandteile sind nicht teilnahmeberechtigt
• Vorherige Anwendung eines WEE1-Hemmers oder PKMYT1-Hemmers
• Patienten mit signifikanter Herz- (einschließlich unkontrollierter Hypertonie) oder Lungenerkrankung oder aktiver ZNS-Erkrankung oder -Infektion. Die Patienten sollten eine LVEF ≥ 50 % haben.
• Patienten dürfen während einer Protokolltherapie keine gleichzeitige Behandlung mit anderen Krebstherapien (außer einer knochenzielgerichteten Therapie, wenn sie bereits eingenommen werden und stabil sind) oder Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Dosierung von RP-6306 Wachstumsfaktoren erhalten haben oder die während der gesamten Dauer der Studie eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren benötigen
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte sind klinisch stabil und benötigen keine Kortikosteroide, es sei denn, sie haben eine endgültige Behandlung erhalten
• Patienten mit Erkrankungen, die die Verabreichung oraler Wirkstoffe beeinträchtigen würden, einschließlich erheblicher Darmresektion, entzündlicher Darmerkrankung oder unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen