RP-6306 em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer confirmado histologicamente, avançado/metastático/recorrente ou irressecável, para o qual não exista terapia curativa, e serem elegíveis para uma ou mais das coortes abertas
• Todos os pacientes devem ter um bloco de tecido embebido em parafina fixado em formalina (de tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a liberação do bloco
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos de radiologia devem ser realizados dentro de 21 dias antes da inscrição
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de 3 meses ou mais
• Neutrófilos abs ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirrubina ≤ 1,5 x UNL; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL; Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais e não ter distúrbios gastrointestinais conhecidos que possam interferir na absorção (como má absorção)
• Os pacientes devem ter recuperado (pelo menos grau 0 ou 1) de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à quimioterapia anterior ou terapia sistêmica e ter um washout adequado por mais tempo de um dos seguintes: duas semanas; 5 meias-vidas para agentes experimentais; duração do ciclo padrão das terapias padrão.
• Radiação de feixe externo anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de inscrição. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com CCTG. A radioterapia concomitante não é permitida
• A cirurgia anterior é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias (3 semanas) entre qualquer cirurgia importante e a data de inscrição, e que a cicatrização da ferida tenha ocorrido
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes da triagem (se aplicável)/inscrição no estudo para documentar sua vontade de participar
• O tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após a inscrição do paciente
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes inscritos neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante
• Mulheres/homens com potencial para engravidar devem ter concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz.

Critérios de elegibilidade específicos da coorte

Coorte A: Câncer de Endométrio

• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de endométrio seroso de alto grau, avançado/metastático/recorrente ou irressecável, para o qual não existe terapia curativa.
• Os pacientes devem ter TP53 anormal em IHC/teste genômico*.
• Os pacientes devem ter feito pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia à base de platina em qualquer ambiente, mas podem não ter recebido terapia anterior com gencitabina.

Coorte B1: HGSOC

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de ovário seroso de alto grau/trompas de Falópio/carcinoma peritoneal primário (HGSOC) que é refratário à platina de acordo com as definições padrão.
• Os pacientes devem ter TP53 anormal em IHC/teste genômico*.
• A doença refratária à platina refere-se a pacientes com doença progressiva em quimioterapia de primeira linha baseada em platina ou doença progressiva dentro de 12 semanas após a última dose de terapia baseada em platina de primeira linha [Recomendações de Consenso Intergrupo de Câncer Ginecológico 2022].

Coorte B2: Carcinossarcoma Uterino

• Os pacientes devem ter feito pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia à base de platina, mas podem não ter recebido terapia anterior com gencitabina.
• Os pacientes devem ter TP53 anormal em IHC/teste genômico*.

Coorte B3: Carcinossarcoma ovariano

• Os pacientes devem ter feito pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia à base de platina, mas podem não ter recebido terapia anterior com gencitabina.
• Os pacientes devem ter TP53 anormal em IHC/teste genômico*.

Coorte B4: TNBC

• Os pacientes devem ter tido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia no cenário avançado.
• Os pacientes podem não ter recebido gencitabina anteriormente.

Coorte B5: PDAC

• Os pacientes devem receber FOLFIRINOX anterior no cenário paliativo/avançado ou recaíram dentro de 6 meses após a conclusão do FOLFIRINOX adjuvante ou neoadjuvante.
• Os pacientes podem não ter recebido gencitabina anteriormente.
• Os pacientes devem ter TP53 anormal em IHC/teste genômico*.

Coorte B6: NSCLC

• Os pacientes devem ter recebido terapias padrão, incluindo quimioterapia de combinação de platina, quimioterapia de resgate padrão, imunoterapia e terapias direcionadas, conforme aplicável.
• Os pacientes podem não ter recebido gencitabina anteriormente.

Coorte C1: Câncer Colorretal

• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de câncer colorretal avançado/metastático/recorrente ou irressecável, para o qual não existe terapia curativa.
• Os pacientes devem ter uma mutação RAS (KRAS) e uma mutação TP53 com base em testes locais*.
• Os pacientes devem ser elegíveis para receber FOLFIRI; pacientes homozigotos para o alelo UGT1A1*28 não são elegíveis

• Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia citotóxica com FOLFOX, como:

  • Terapia de 1ª linha para doença metastática, ou
  • recorrência dentro de 6 meses após a conclusão do FOLFOX adjuvante.

Coorte D1: Câncer Gastroesofágico HER-2+

• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente de câncer gastroesofágico avançado/metastático/recorrente ou irressecável, para o qual não existe terapia curativa.
• O tumor deve ser HER-2+ (IHC 3+ ou FISH+) e ter amplificação CCNE1

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos e que não requerem tratamento contínuo
• Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem hipersensibilidade conhecida ao(s) medicamento(s) do estudo ou seus componentes
• Uso prévio de inibidor de WEE1 ou inibidor de PKMYT1
• Pacientes com doença cardíaca significativa (incluindo hipertensão não controlada) ou pulmonar, ou doença ou infecção ativa do SNC. Os pacientes devem ter FEVE ≥ 50%.
• Os pacientes não podem receber tratamento concomitante com outra terapia anticancerígena (além da terapia direcionada ao osso, se já estiver em uso e estável) ou agentes em investigação durante a terapia de protocolo
• Pacientes que receberam fatores de crescimento dentro de 28 dias antes do início da dosagem de RP-6306 ou que precisarão de tratamento com fatores de crescimento durante todo o estudo
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Pacientes com história de metástases do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo, estejam clinicamente estáveis ​​e não necessitem de corticosteroides
• Pacientes com qualquer condição médica que prejudique a administração de agentes orais, incluindo ressecção intestinal significativa, doença inflamatória intestinal ou náuseas ou vômitos descontrolados