RP-6306 hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet kreft, som er avansert/metastatisk/residiverende eller ikke-opererbar, som det ikke finnes kurativ terapi for, og være kvalifisert for en eller flere av de åpne kohortene
• Alle pasienter må ha en formalinfiksert parafininnstøpt vevsblokk (fra primær eller metastatisk svulst) tilgjengelig og må ha gitt informert samtykke for frigjøring av blokken
• Tilstedeværelse av klinisk og/eller radiologisk dokumentert sykdom. Alle radiologistudier må utføres innen 21 dager før påmelding
• Pasienter må være ≥ 18 år
• Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Pasienter må ha en forventet levetid på 3 måneder eller lenger
• Abs nøytrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L; Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
• Bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤ 5,0 x UNL; Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL; Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
• Pasienter må kunne svelge orale medisiner og ikke ha kjente gastrointestinale lidelser som kan forstyrre absorpsjon (som malabsorpsjon)
• Pasienter må ha kommet seg (til minst grad 0 eller 1) fra all reversibel toksisitet relatert til tidligere kjemoterapi eller systemisk terapi og ha tilstrekkelig utvasking lengst av ett av følgende: to uker; 5 halveringstider for undersøkelsesmidler; standard sykluslengde for standard terapier.
• Forutgående ekstern strålestråling er tillatt forutsatt at det har gått minst 28 dager (4 uker) mellom siste stråledose og påmeldingsdato. Unntak kan gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling etter konsultasjon med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tillatt
• Tidligere operasjon er tillatt forutsatt at det har gått minst 21 dager (3 uker) mellom enhver større operasjon og innskrivingsdato, og at sårheling har funnet sted
• Pasientsamtykke må innhentes på passende måte i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver pasient må signere et samtykkeskjema før screening (hvis aktuelt)/registrering i forsøket for å dokumentere sin vilje til å delta
• Protokollbehandling skal starte innen 2 virkedager etter pasientregistrering
• Pasientene skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Pasienter som er registrert i denne studien, må behandles og følges ved det deltakende senteret
• Kvinner/menn i fertil alder må ha samtykket til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.

Kohortspesifikke kvalifikasjonskriterier

Kohort A: Endometriekreft

• Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av høygradig serøs endometriekreft, som er fremskreden/metastatisk/residiverende eller ikke-opererbar, som det ikke finnes kurativ behandling for.
• Pasienter må ha unormal TP53 på IHC/genomisk testing*.
• Pasienter må ha hatt minst 1 tidligere linje med platinabasert kjemoterapi i noen setting, men kan ikke ha mottatt gemcitabinbehandling tidligere.

Kohort B1: HGSOC

• Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av høygradig serøs eggstokkreft/eggleder/primært peritonealt karsinom (HGSOC) som er platina-refraktært i henhold til standarddefinisjoner.
• Pasienter må ha unormal TP53 på IHC/genomisk testing*.
• Platina refraktær sykdom refererer til pasienter med progressiv sykdom på førstelinje platinabasert kjemoterapi eller progressiv sykdom innen 12 uker etter siste dose av førstelinje platinabasert behandling [Gynekologisk kreft intergroup konsensusanbefalinger 2022].

Kohort B2: Uterin Carcinosarcoma

• Pasienter må ha hatt minst én tidligere linje med platinabasert kjemoterapi, men kan ikke ha mottatt gemcitabinbehandling tidligere.
• Pasienter må ha unormal TP53 på IHC/genomisk testing*.

Kohort B3: Ovarial Carcinosarcoma

• Pasienter må ha hatt minst én tidligere linje med platinabasert kjemoterapi, men kan ikke ha mottatt gemcitabinbehandling tidligere.
• Pasienter må ha unormal TP53 på IHC/genomisk testing*.

Kohort B4: TNBC

• Pasienter må ha hatt minst 2 tidligere behandlingslinjer i avansert setting.
• Pasienter kan ikke ha fått gemcitabin tidligere.

Kohort B5: PDAC

• Pasienter må ha tidligere FOLFIRINOX enten i palliativ/avansert setting eller ha tilbakefall innen 6 måneder etter fullført adjuvant eller neoadjuvant FOLFIRINOX.
• Pasienter kan ikke ha fått gemcitabin tidligere.
• Pasienter må ha unormal TP53 på IHC/genomisk testing*.

Kohort B6: NSCLC

• Pasienter må ha mottatt standardbehandlinger inkludert platinakombinasjonskjemoterapi, standard salvage-kjemoterapi, immunterapi og målrettede terapier etter behov.
• Pasienter kan ikke ha fått gemcitabin tidligere.

Kohort C1: Kolorektal kreft

• Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av tykktarmskreft, det vil si avansert/metastatisk/residiverende eller ikke-opererbar, som det ikke finnes kurativ behandling for.
• Pasienter må ha både en RAS-mutasjon (KRAS) og en TP53-mutasjon basert på lokal testing*.
• Pasienter må være kvalifisert til å motta FOLFIRI; Pasienter som er homozygote for UGT1A1*28 allel er ikke kvalifisert

• Pasienter må ha hatt minst 1 tidligere linje med cytotoksisk kjemoterapi med FOLFOX, enten som:

  • 1. linje terapi for metastatisk sykdom, eller
  • tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av adjuvans FOLFOX.

Kohort D1: HER-2+ Gastroøsofageal kreft

• Pasienter må ha histologisk bekreftet diagnose av gastroøsofageal kreft, det vil si fremskreden/metastatisk/residiverende eller ikke-opererbar, som det ikke finnes kurativ behandling for.
• Svulsten må være HER-2+ (IHC 3+, eller FISH+) og ha CCNE1-forsterkning

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med en historie med andre maligniteter, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster kurativt behandlet uten tegn på sykdom i > 2 år og som ikke krever pågående behandling
• Pasienter med aktive eller ukontrollerte infeksjoner eller med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke ville tillate pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen
• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har en kjent overfølsomhet overfor studiemedikamentet(e) eller deres komponenter
• Tidligere bruk av WEE1-hemmer eller PKMYT1-hemmer
• Pasienter med betydelig hjertesykdom (inkludert ukontrollert hypertensjon) eller lungesykdom, eller aktiv CNS-sykdom eller infeksjon. Pasienter bør ha en LVEF ≥ 50 %.
• Pasienter får kanskje ikke samtidig behandling med annen anti-kreftbehandling (annet enn bein-målrettet behandling, hvis de allerede tar og stabile) eller undersøkelsesmidler mens de er på protokollbehandling
• Pasienter som har mottatt vekstfaktorer innen 28 dager før oppstart av dosering av RP-6306 eller som vil trenge behandling med vekstfaktorer gjennom hele studien.
• Gravide eller ammende kvinner
• Pasienter med historie med metastaser i sentralnervesystemet eller ryggmargskompresjon med mindre de har fått endelig behandling, er klinisk stabile og ikke trenger kortikosteroider
• Pasienter med enhver medisinsk tilstand som vil svekke administreringen av orale midler, inkludert betydelig tarmreseksjon, inflammatorisk tarmsykdom eller ukontrollert kvalme eller oppkast