Enkeltcenter, multi-kohort eksplorativ fase Ib/II klinisk undersøgelse af førstelinjebehandling af uoperabelt lokalt avanceret/avanceret adenokarcinom i maven eller gastroøsofageal forbindelse baseret på forskellige genotyper

Inklusionskriterier:

• Underskriv frivilligt formularen til informeret samtykke til denne undersøgelse.
• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen 18-75 år.
• uoperabel fremskreden eller metastatisk gastrisk cancer eller adenokarcinom i den gastroøsofageale forbindelse (inklusive indolent cellekarcinom, mucinøst adenokarcinom, hepatoid adenokarcinom) bekræftet ved patologisk (histologisk eller cytologisk) undersøgelse.
• >6 måneder fra afslutningen af ​​tidligere (neo)adjuverende kemoterapi/adjuverende strålebehandling til tidspunktet for tilbagefald af sygdommen
• mindst én målbar læsion eller evaluerbar læsion i henhold til RECIST version 1.1; målbare læsioner bør ikke have modtaget lokal behandling såsom strålebehandling (læsioner placeret inden for området for tidligere strålebehandling kan også være valgfrie mål, hvis progression er bekræftet, og de opfylder RECIST 1.1-kriterierne)
• ECOG-score: 0 til 1.
• Forventet levetid ≥ 3 måneder.
• Tilstrækkelig organfunktion, med følgende laboratorietestværdier påkrævet ved screening.
• Rutinemæssige blodprøvekriterier skal opfyldes. Hæmoglobinniveau (HB) ≥ 90 g/L (ingen blodtransfusion inden for 14 dage). Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Blodpladetal (PLT) ≥100×109/L (ingen interleukin 11 eller TPO inden for 14 dage). Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥4,0×109/L (ingen granulocytstimulerende faktor inden for 14 dage).
• Biokemiske test er påkrævet for at opfylde følgende kriterier. Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN). ALT og ASAT ≤ 2,5 ULN. Cr ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥ 60 ml/min, (Cockcroft-Gault formel).

Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). For forsøgspersoner med levermetastaser skal ASAT og ALAT være ≤ 5 x ULN, leukocytter ≥ 4 x 109/L, ikke-transfunderede blodplader ≥ 100 x 109/L, absolut neutrofilværdi (ANC) uden granulocytstimulerende faktorbehandling ≥ 1095 x 1095/L. L, hæmoglobin ≥ 90 g/L

• Doppler ultralydsvurdering: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ lav normalgrænse (50%).
• Tilstrækkelig koagulation, defineret som et internationalt normaliseret forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange ULN.
• Kvinder i den fødedygtige alder er forpligtet til at anvende højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i perioden efter den sidste dosis og i mindst 180 dage efter kemoterapi. Det anbefales, at prævention påbegyndes mindst 3 måneder før administration af studielægemidlet; ikke-sterile mænd skal bruge højeffektiv prævention i hele undersøgelsens varighed og i mindst 180 dage efter både den sidste dosis og kemoterapi. Det anbefales, at prævention påbegyndes mindst 3 måneder før administration af studielægemidlet.
• Hvis der udføres lokal behandling af metastaser, såsom strålebehandling eller ablation, kan de også optages efter 14 dages udvaskning, så længe der stadig er en vurderingsbar læsion til stede, og den lokale behandling ikke efterfølges af antitumorterapi som målrettet, kemoterapi eller immunterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Overfølsomhed over for et hvilket som helst af testlægemidlerne og deres hjælpestoffer, eller en anamnese med svær allergi eller en kontraindikation for testlægemidlet.
• En historie eller et aktivt stadium af autoimmun sygdom.
• symptomatiske/asymptomatiske hjernemetastaser
• CT, der tyder på tydelige ulcerøse læsioner eller positivt fækalt okkult blod (risiko for blødning og egnethed til optagelse som bestemt af investigator)
• Anamnese med unormal blødning (undtagen epistaxis) klaget over 14 dage før indskrivning
• tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation
• medfødt lungefibrose, lægemiddelinduceret lungebetændelse, mekaniseret lungebetændelse eller CT-bekræftet aktiv pneumoni
• HIV positiv test, aktiv hepatitis B eller C, aktiv tuberkulose.
• Ukontrollerede kræftsmerter.
• tidligere levende svækket vaccine inden for 4 uger før studiestart eller forventes at blive administreret under eller inden for 5 måneder efter afslutningen af ​​forsøget
• Tidligere behandling med PD-1/PD-L1-antistoffer, CTLA-4-antistoffer eller andre terapier rettet mod PD-1/PD-L1- og/eller VEGFR-hæmmere eller er ikke kommet sig efter uønskede hændelser forårsaget af dosering >4 uger før (dvs. ikke er vendt tilbage til ≤ grad 1 eller baseline niveauer)).
• Systemisk anvendelse af glukokortikoider eller immunsuppressiva inden for 2 uger før forsøgsstart (bemærk: inhalerede glukokortikoider og salicorticoider er tilladt).
• Kendt tilstedeværelse af symptomatiske CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med en historie med CNS-metastaser eller rygmarvskompression kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de er klart behandlede og klinisk stabile efter seponering af antikonvulsiva og steroider i 4 uger før den første dosis af undersøgelsen.
• Har en kontraindikation til hormonbrug.
• Har flere faktorer, der interfererer med oral medicinadministration (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré og tarmobstruktion)
• perifer neuropati ≥ NCI CTCAE grad 2.
• Ukontrollerbar eller symptomatisk hypercalcæmi.
• infektioner, der kræver antibiotika inden for 14 dage før starten af ​​forsøget
• kronisk enterocolitis.
• Patienter med knoglemetastaser i risiko for paraplegi.
• Patienter med enhver alvorlig og/eller ukontrolleret sygdom, herunder: Patienter med suboptimal blodtrykskontrol (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) på antihypertensiv medicin; patienter med klasse II eller højere myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmier (inklusive QT-interval ≥ 480 ms); klasse III-IV hjerteinsufficiens ifølge NYHA-kriterier eller hjerteultralyd, der tyder på venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % hos patienter. Aktive eller ukontrollerede alvorlige infektioner. Leversygdom som skrumpelever, dekompenseret leversygdom, kronisk aktiv hepatitis. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus (fastende blodsukker (FBG) >10 mmol/L). Urinrutine, der tyder på urinprotein ≥++ og bekræftet 24-timers urinproteinkvantificering >1,0 g.
• Langsigtede ubehandlede sår eller frakturer 23) Personer, der ikke er i stand til at modtage en trans-perifer central venøs placering (PICC)
• Personer med unormal koagulation (INR > 1,5 eller APTT > 1,5 × ULN), med blødningstendens eller i trombolytisk eller antikoagulerende behandling. Kendte arvelige eller erhvervede blødninger og trombotiske tendenser såsom: hæmofili, nedsat koagulationsevne, trombocytopeni, hypersplenisme osv. Aktiv blødning inden for 14 før studiestart.
• Større kirurgisk indgreb (kraniotomi, åben-hjerte- eller åben-hjerte-kirurgi) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsen, eller forventet behov for større operation under undersøgelsesbehandlingen, eller ikke-diagnostisk kirurgi inden for 4 uger før starten af forsøg.
• anamnese med gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 3 måneder før optagelse i behandling; eller arterielle/venøse trombotiske hændelser såsom cerebrovaskulære ulykker (undtagen stabilt hjerneinfarkt som vurderet af investigator), dyb venetrombose og lungeemboli (undtagen hvis helbredet)
• Klinisk signifikant thoracoabdominal væske, inklusive enhver thoracoabdominal væske, der kan påvises ved fysisk undersøgelse, tidligere behandlet eller i øjeblikket stadig behandlingskrævende. De med kun en lille mængde thorax ascites på billeddiagnostik, men asymptomatisk, som investigator vurderer ikke kræver behandling, kan tilmeldes.
• Interstitiel lungesygdom, der kræver steroidhormonbehandling.
• ukontrollerede metaboliske lidelser eller andre ikke-maligne organ- eller systemiske sygdomme eller sekundære reaktioner på cancer, der kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesevaluering
• Patienter med betydelig underernæring.
• Patienter med en historie med psykotropt stofmisbrug og manglende evne til at afholde sig eller med psykiatriske lidelser
• dem med en historie med immundefekt, herunder test positiv for HIV eller har andre erhvervede, medfødte immundefekter eller en historie med organtransplantation
• Anamnese med andre primære maligniteter, bortset fra 1) maligniteter i fuldstændig remission i mindst 2 år før indskrivning og som ikke kræver anden behandling i undersøgelsesperioden; 2) ikke-melanom hudkræft eller ondartede fregnede nevi, der er blevet tilstrækkeligt behandlet og ikke har tegn på sygdomsgentagelse; og 3) karcinomer in situ, der er blevet tilstrækkeligt behandlet og ikke har tegn på sygdomsgentagelse.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
• dem, der efter investigators vurdering har en alvorlig samtidig sygdom, der bringer patientsikkerheden i fare eller forstyrrer patientens evne til at gennemføre undersøgelsen
• Deltagelse i et andet forsøg inden for 30 dage før starten af ​​forsøget, eller planlægger at deltage i et andet forsøg, mens forsøget er i gang.
• Optagelse i rækken med de strengeste betingelser, hvis der er dobbeltarbejde.