Estudio clínico de fase Ib/II exploratorio de múltiples cohortes y de un solo centro del tratamiento de primera línea del adenocarcinoma de estómago o de la unión gastroesofágica localmente avanzado/avanzado irresecable basado en diferentes genotipos

Criterios de inclusión:

• Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado para este estudio.
• Pacientes masculinos o femeninos de 18 a 75 años.
• cáncer gástrico no resecable avanzado o metastásico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (incluyendo carcinoma de células indolentes, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma hepatoide) confirmado por examen patológico (histológico o citológico).
• >6 meses desde el final de la quimioterapia (neo)adyuvante previa/radioterapia adyuvante hasta el momento de la recurrencia de la enfermedad
• al menos una lesión medible o lesión evaluable según RECIST versión 1.1; las lesiones medibles no deben haber recibido tratamiento local como la radioterapia (las lesiones ubicadas dentro del área de radioterapia previa también pueden ser objetivos opcionales si se confirma la progresión y cumplen los criterios RECIST 1.1)
• Puntuación ECOG: 0 a 1.
• Esperanza de vida ≥ 3 meses.
• Función adecuada del órgano, con los siguientes valores de prueba de laboratorio requeridos en la selección.
• Se deben cumplir los criterios de análisis de sangre de rutina. Nivel de hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L (sin transfusión de sangre en 14 días). Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L. Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×109/L (sin interleucina 11 o TPO en 14 días). Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥4,0 × 109/L (sin factor estimulante de granulocitos en 14 días).
• Se requieren pruebas bioquímicas para cumplir con los siguientes criterios. Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). ALT y AST ≤ 2,5 LSN. Cr ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min, (fórmula de Cockcroft-Gault).

Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT deben ser ≤ 5 x ULN, leucocitos ≥ 4 x 109/L, plaquetas no transfundidas ≥ 100 x 109/L, valor absoluto de neutrófilos (RAN) sin tratamiento con factor estimulante de granulocitos ≥ 1,5 x 109/ L, hemoglobina ≥ 90 g/L

• Valoración por ecografía Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior de la normalidad (50%).
• Coagulación adecuada, definida como un índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN.
• Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del estudio y durante el período posterior a la última dosis y durante al menos 180 días después de la quimioterapia. Se recomienda iniciar la anticoncepción al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio; los hombres no estériles deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis y la quimioterapia. Se recomienda iniciar la anticoncepción al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
• Si se realiza un tratamiento local de las metástasis, como radioterapia o ablación, también se pueden inscribir después de 14 días de lavado, siempre que aún exista una lesión evaluable y el tratamiento local no vaya seguido de una terapia antitumoral como la dirigida, quimioterapia o inmunoterapia.

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos de prueba y sus excipientes, o antecedentes de alergia grave, o una contraindicación para el fármaco de prueba.
• Antecedentes o etapa activa de enfermedad autoinmune.
• metástasis cerebrales sintomáticas/asintomáticas
• TC sugestiva de lesiones ulcerativas definidas o sangre oculta en heces positiva (riesgo de sangrado e idoneidad para la inscripción según lo determine el investigador)
• Antecedentes de sangrado anormal (excepto epistaxis) denunciados 14 días antes de la inscripción
• trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órganos
• fibrosis pulmonar congénita, neumonía inducida por fármacos, neumonía mecanizada o neumonía activa confirmada por TC
• Prueba de VIH positivo, hepatitis B o C activa, tuberculosis activa.
• Dolor oncológico descontrolado.
• vacuna viva atenuada anterior dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o que se espera que se administre durante o dentro de los 5 meses posteriores al final del ensayo
• Tratamiento previo con anticuerpos PD-1/PD-L1, anticuerpos CTLA-4 u otras terapias dirigidas a inhibidores de PD-1/PD-L1 y/o VEGFR o no se han recuperado de los eventos adversos causados ​​por la dosificación > 4 semanas antes (es decir, no han regresado a ≤ grado 1 o niveles de referencia)).
• Aplicación sistémica de glucocorticoides o inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas al inicio del ensayo (nota: se permiten glucocorticoides y salicorticoides inhalados).
• Presencia conocida de metástasis sintomáticas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC o compresión de la médula espinal pueden participar en el estudio si están claramente tratados y clínicamente estables después de la interrupción de los anticonvulsivos y esteroides durante 4 semanas antes de la primera dosis del estudio.
• Tener una contraindicación para el uso de hormonas.
• Tienen múltiples factores que interfieren con la administración oral de medicamentos (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal)
• neuropatía periférica ≥ NCI CTCAE grado 2.
• Hipercalcemia incontrolable o sintomática.
• infecciones que requieren antibióticos dentro de los 14 días anteriores al inicio del ensayo
• enterocolitis crónica.
• Pacientes con metástasis óseas con riesgo de paraplejia.
• Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluidos: Pacientes con control subóptimo de la presión arterial (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) con medicamentos antihipertensivos; pacientes con isquemia miocárdica de clase II o superior o infarto de miocardio, arritmias (incluido el intervalo QT ≥ 480 ms); insuficiencia cardíaca de clase III-IV según los criterios de la NYHA, o ecografía cardíaca sugestiva de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en los pacientes. Infecciones graves activas o no controladas. Enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis crónica activa. Diabetes mellitus mal controlada (glucosa en sangre en ayunas (FBG) >10 mmol/L). Rutina de orina sugestiva de proteína en orina ≥++ y cuantificación confirmada de proteína en orina de 24 horas >1,0 g.
• Heridas o fracturas no tratadas a largo plazo 23) Sujetos que no pueden recibir una colocación venosa central transperiférica (PICC)
• Sujetos con coagulación anormal (INR > 1,5 o APTT > 1,5 × LSN), con tendencia al sangrado o en tratamiento trombolítico o anticoagulante. Tendencias trombóticas y hemorrágicas hereditarias o adquiridas conocidas, tales como: hemofilia, deterioro de las habilidades de coagulación, trombocitopenia, hiperesplenismo, etc. Hemorragia activa dentro de los 14 años anteriores al ingreso al estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (craneotomía, corazón abierto o cirugía a corazón abierto) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del estudio, o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio, o cirugía no diagnóstica dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del ensayo.
• antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción en el tratamiento; o eventos trombóticos arteriales/venosos como accidentes cerebrovasculares (excepto infarto cerebral estable evaluado por el investigador), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar (excepto si se cura)
• Líquido toracoabdominal clínicamente significativo, incluido cualquier líquido toracoabdominal que sea detectable en el examen físico, previamente tratado o que actualmente aún requiera tratamiento. Aquellos con solo una pequeña cantidad de ascitis torácica en las imágenes pero asintomáticos, que el investigador evalúe que no requieren tratamiento pueden inscribirse.
• Enfermedad pulmonar intersticial que requiere terapia con hormonas esteroides.
• trastornos metabólicos no controlados u otras enfermedades orgánicas o sistémicas no malignas o reacciones secundarias al cáncer que pueden conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia
• Pacientes con desnutrición significativa.
• Pacientes con antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas e incapacidad para abstenerse o con trastornos psiquiátricos
• aquellos con antecedentes de inmunodeficiencia, incluidas las pruebas positivas para el VIH o que tengan otros trastornos de inmunodeficiencia congénita adquirida, o antecedentes de trasplante de órganos
• Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias, excepto 1) neoplasias malignas en remisión completa durante al menos 2 años antes de la inscripción y que no requieran otro tratamiento durante el período de estudio; 2) cánceres de piel no melanoma o nevos pecosos malignos que han sido tratados adecuadamente y no tienen evidencia de recurrencia de la enfermedad; y 3) carcinomas in situ que han sido tratados adecuadamente y no tienen evidencia de recurrencia de la enfermedad.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
• aquellos que, a juicio del investigador, tienen una enfermedad concomitante grave que pone en peligro la seguridad del paciente o interfiere con la capacidad del paciente para completar el estudio
• Participar en otro ensayo dentro de los 30 días anteriores al inicio del ensayo, o planear participar en otro ensayo mientras el ensayo está en curso.
• Inclusión en la fila con las condiciones más estrictas, si hay duplicidad.