Single-center, multi-cohort verkennend fase Ib/II klinisch onderzoek naar eerstelijnsbehandeling van inoperabel lokaal gevorderd/gevorderd adenocarcinoom van de maag of gastro-oesofageale overgang op basis van verschillende genotypen

Inclusiecriteria:

• Onderteken vrijwillig het toestemmingsformulier voor dit onderzoek.
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18-75 jaar.
• niet-reseceerbare gevorderde of gemetastaseerde maagkanker of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang (waaronder indolent celcarcinoom, mucineus adenocarcinoom, hepatoïde adenocarcinoom), bevestigd door pathologisch (histologisch of cytologisch) onderzoek.
• >6 maanden vanaf het einde van eerdere (neo)adjuvante chemotherapie/adjuvante radiotherapie tot het moment van terugkeer van de ziekte
• ten minste één meetbare laesie of evalueerbare laesie volgens RECIST versie 1.1; meetbare laesies mogen geen lokale behandeling hebben ondergaan, zoals radiotherapie (laesies die zich in het gebied van eerdere radiotherapie bevinden, kunnen ook optionele doelen zijn als progressie wordt bevestigd en ze voldoen aan de RECIST 1.1-criteria)
• ECOG-score: 0 tot 1.
• Levensverwachting ≥ 3 maanden.
• Adequate orgaanfunctie, met de volgende laboratoriumtestwaarden vereist bij screening.
• Routinematige bloedtestcriteria waaraan moet worden voldaan. Hemoglobinegehalte (HB) ≥ 90 g/L (geen bloedtransfusie binnen 14 dagen). Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/L (geen interleukine 11 of TPO binnen 14 dagen). Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥4,0×109/L (geen granulocytstimulerende factor binnen 14 dagen).
• Biochemische tests zijn vereist om aan de volgende criteria te voldoen. Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN). ALT en AST ≤ 2,5 ULN. Cr ≤ 1,5 ULN of creatinineklaring (CCr) ≥ 60 ml/min, (Cockcroft-Gault-formule).

Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Voor proefpersonen met levermetastasen moeten ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN zijn, leukocyten ≥ 4 x 109/l, ongetransfundeerde bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, absolute neutrofielenwaarde (ANC) zonder behandeling met granulocytstimulerende factor ≥ 1,5 x 109/ L, hemoglobine ≥ 90 g/L

• Doppler-echografie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ ondergrens van normaal (50%).
• Adequate coagulatie, gedefinieerd als een internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 keer ULN.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken gedurende het onderzoek en gedurende de periode na de laatste dosis en gedurende ten minste 180 dagen na de chemotherapie. Het wordt aanbevolen om ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel met anticonceptie te beginnen; niet-steriele mannen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na zowel de laatste dosis als de chemotherapie. Het wordt aanbevolen om ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel met anticonceptie te beginnen.
• Als lokale behandeling van metastasen, zoals radiotherapie of ablatie, wordt uitgevoerd, kunnen ze ook worden opgenomen na 14 dagen wash-out, zolang er nog een beoordeelbare laesie aanwezig is en de lokale behandeling niet wordt gevolgd door antitumortherapie zoals gerichte, chemotherapie of immunotherapie.

Uitsluitingscriteria:

• Overgevoeligheid voor een van de testgeneesmiddelen en hun hulpstoffen, of een voorgeschiedenis van ernstige allergie, of een contra-indicatie voor het testgeneesmiddel.
• Een geschiedenis of actief stadium van auto-immuunziekte.
• symptomatische/asymptomatische hersenmetastasen
• CT die wijst op duidelijke ulceratieve laesies of positief fecaal occult bloed (risico op bloedingen en geschiktheid voor opname zoals bepaald door de onderzoeker)
• Geschiedenis van abnormale bloedingen (behalve epistaxis) waarvan 14 dagen voorafgaand aan inschrijving werd geklaagd
• eerdere allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie
• aangeboren longfibrose, door geneesmiddelen veroorzaakte longontsteking, gemechaniseerde longontsteking of CT-bevestigde actieve longontsteking
• Hiv-positieve test, actieve hepatitis B of C, actieve tuberculose.
• Ongecontroleerde kankerpijn.
• eerder levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of verwacht te worden toegediend tijdens of binnen 5 maanden na het einde van de studie
• Eerdere behandeling met PD-1/PD-L1-antilichamen, CTLA-4-antilichamen of andere therapieën gericht op PD-1/PD-L1- en/of VEGFR-remmers of niet hersteld van bijwerkingen veroorzaakt door dosering >4 weken eerder (d.w.z. niet zijn teruggekeerd naar ≤ graad 1 of basislijnniveaus)).
• Systemische toediening van glucocorticoïden of immunosuppressiva binnen 2 weken voor aanvang van de proef (let op: inhalatieglucocorticoïden en salicorticoïden zijn toegestaan).
• Bekende aanwezigheid van symptomatische CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van het ruggenmerg kunnen in de studie worden opgenomen als ze duidelijk behandeld en klinisch stabiel zijn na stopzetting van anticonvulsiva en steroïden gedurende 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studie.
• Een contra-indicatie hebben voor hormoongebruik.
• Meerdere factoren hebben die de orale toediening van geneesmiddelen verstoren (bijv. Onvermogen om te slikken, chronische diarree en darmobstructie)
• perifere neuropathie ≥ NCI CTCAE graad 2.
• Oncontroleerbare of symptomatische hypercalciëmie.
• infecties waarvoor antibiotica nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de proef
• chronische enterocolitis.
• Patiënten met botmetastasen die risico lopen op dwarslaesie.
• Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde aandoening, waaronder: Patiënten met een suboptimale bloeddrukcontrole (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) die antihypertensiva gebruiken; patiënten met klasse II of hoger myocardischemie of myocardinfarct, aritmieën (inclusief QT-interval ≥ 480 ms); klasse III-IV hartinsufficiëntie volgens NYHA-criteria, of cardiale echografie die wijst op linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% bij patiënten. Actieve of ongecontroleerde ernstige infecties. Leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte, chronische actieve hepatitis. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (nuchtere bloedglucose (FBG) >10 mmol/L). Urineroutine die wijst op urine-eiwit ≥++ en bevestigde 24-uurs urine-eiwitkwantificatie >1,0 g.
• Langdurig onbehandelde wonden of fracturen 23) Proefpersonen die geen transperifere centraal veneuze plaatsing (PICC) kunnen krijgen
• Proefpersonen met abnormale stolling (INR > 1,5 of APTT > 1,5 × ULN), met neiging tot bloeden of op trombolytische of antistollingstherapie. Bekende erfelijke of verworven bloedingen en trombotische neigingen zoals: hemofilie, verminderde stollingsvaardigheden, trombocytopenie, hypersplenisme, enz. Actieve bloeding binnen 14 voor aanvang van het onderzoek.
• Grote chirurgische ingreep (craniotomie, openhart- of openhartoperatie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studie, of verwachte noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling, of niet-diagnostische chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studie proces.
• voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de behandeling; of arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen zoals cerebrovasculaire accidenten (behalve stabiel herseninfarct zoals beoordeeld door de onderzoeker), diepe veneuze trombose en longembolie (behalve indien genezen)
• Klinisch significant thoracoabdominaal vocht, inclusief thoracoabdominaal vocht dat detecteerbaar is bij lichamelijk onderzoek, eerder is behandeld of momenteel nog moet worden behandeld Degenen met slechts een kleine hoeveelheid thoracale ascites op beeldvorming maar asymptomatisch, waarvan de onderzoeker oordeelt dat behandeling niet nodig is, kunnen worden ingeschreven.
• Interstitiële longziekte die steroïde hormoontherapie vereist.
• ongecontroleerde stofwisselingsstoornissen of andere niet-kwaadaardige orgaan- of systemische ziekten of secundaire reacties op kanker die kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij overlevingsevaluatie
• Patiënten met ernstige ondervoeding.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van misbruik van psychotrope middelen en onvermogen om zich te onthouden of met psychiatrische stoornissen
• mensen met een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positief testen op HIV of met andere verworven, aangeboren immunodeficiëntiestoornissen, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie
• Geschiedenis van andere primaire maligniteiten, met uitzondering van 1) maligniteiten in volledige remissie gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan inschrijving en waarvoor geen andere behandeling nodig was tijdens de onderzoeksperiode; 2) niet-melanome huidkanker of kwaadaardige naevi met sproeten die adequaat zijn behandeld en geen bewijs hebben van terugkeer van de ziekte; en 3) carcinomen in situ die adequaat zijn behandeld en geen bewijs hebben van terugkeer van de ziekte.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• degenen die, naar het oordeel van de onderzoeker, een ernstige bijkomende ziekte hebben die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengt of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien belemmert
• Deelnemen aan een ander onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek, of van plan zijn deel te nemen aan een ander onderzoek terwijl het onderzoek loopt.
• Opname in de rij met de strengste voorwaarden, als er sprake is van duplicatie.