Enkeltsenter, multi-kohort Exploratorisk fase Ib/II klinisk studie av førstelinjebehandling av uoperabelt lokalt avansert/avansert adenokarsinom i magen eller gastroøsofageal forbindelse basert på ulike genotyper

Inklusjonskriterier:

• Signer frivillig på skjemaet for informert samtykke for denne studien.
• Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen 18-75 år.
• ikke-opererbar avansert eller metastatisk gastrisk kreft eller adenokarsinom i gastroøsofageal-overgangen (inkludert indolent cellekarsinom, mucinøst adenokarsinom, hepatoid adenokarsinom) bekreftet ved patologisk (histologisk eller cytologisk) undersøkelse.
• >6 måneder fra slutten av tidligere (neo)adjuvant kjemoterapi/adjuvant strålebehandling til tidspunktet for tilbakefall av sykdommen
• minst én målbar lesjon eller evaluerbar lesjon i henhold til RECIST versjon 1.1; målbare lesjoner skal ikke ha fått lokal behandling som strålebehandling (lesjoner lokalisert innenfor området for tidligere strålebehandling kan også være valgfrie mål hvis progresjon er bekreftet og de oppfyller RECIST 1.1-kriteriene)
• ECOG-score: 0 til 1.
• Forventet levealder ≥ 3 måneder.
• Tilstrekkelig organfunksjon, med følgende laboratorietestverdier som kreves ved screening.
• Rutinemessige blodprøvekriterier som skal oppfylles. Hemoglobinnivå (HB) ≥ 90 g/L (ingen blodoverføring innen 14 dager). Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Blodplateantall (PLT) ≥100×109/L (ingen interleukin 11 eller TPO innen 14 dager). Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥4,0×109/L (ingen granulocyttstimulerende faktor innen 14 dager).
• Biokjemiske tester kreves for å oppfylle følgende kriterier. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN). ALT og ASAT ≤ 2,5 ULN. Cr ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥ 60 ml/min, (Cockcroft-Gault-formel).

Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). For forsøkspersoner med levermetastaser må ASAT og ALAT være ≤ 5 x ULN, leukocytter ≥ 4 x 109/L, ikke-transfunderte blodplater ≥ 100 x 109/L, absolutt nøytrofilverdi (ANC) uten granulocyttstimulerende faktorbehandling ≥ 1095 x 1095/L. L, hemoglobin ≥ 90 g/L

• Doppler ultralydvurdering: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ lav normalgrense (50%).
• Tilstrekkelig koagulasjon, definert som et internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger ULN.
• Kvinner i fertil alder er pålagt å bruke svært effektiv prevensjon under studiens varighet, og i perioden etter siste dose og i minst 180 dager etter kjemoterapi. Det anbefales at prevensjon settes i gang minst 3 måneder før administrasjon av studiemedisin; ikke-sterile menn er pålagt å bruke svært effektiv prevensjon under studiens varighet og i minst 180 dager etter både siste dose og kjemoterapi. Det anbefales at prevensjon settes i gang minst 3 måneder før administrasjon av studiemedisin.
• Hvis lokal behandling av metastaser, slik som strålebehandling eller ablasjon, utføres, kan de også registreres etter 14 dagers utvasking så lenge en vurderbar lesjon fortsatt er tilstede og den lokale behandlingen ikke følges av antitumorterapi som målrettet, kjemoterapi eller immunterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Overfølsomhet overfor noen av testmedikamentene og deres hjelpestoffer, eller en historie med alvorlig allergi, eller en kontraindikasjon for testmedikamentet.
• En historie eller aktivt stadium av autoimmun sykdom.
• symptomatiske/asymptomatiske hjernemetastaser
• CT som tyder på tydelige ulcerøse lesjoner eller positivt fekalt okkult blod (risiko for blødning og egnethet for registrering som bestemt av etterforskeren)
• Anamnese med unormal blødning (unntatt neseblødning) klaget over 14 dager før påmelding
• tidligere allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon
• medfødt lungefibrose, legemiddelindusert lungebetennelse, mekanisert lungebetennelse eller CT-bekreftet aktiv lungebetennelse
• HIV positiv test, aktiv hepatitt B eller C, aktiv tuberkulose.
• Ukontrollerte kreftsmerter.
• tidligere levende svekket vaksine innen 4 uker før studiestart eller forventet å bli administrert under eller innen 5 måneder etter slutten av studien
• Tidligere behandling med PD-1/PD-L1-antistoffer, CTLA-4-antistoffer eller andre terapier rettet mot PD-1/PD-L1- og/eller VEGFR-hemmere eller har ikke kommet seg etter uønskede hendelser forårsaket av dosering >4 uker før (dvs. ikke har gått tilbake til ≤ grad 1 eller baseline nivåer)).
• Systemisk påføring av glukokortikoider eller immunsuppressiva innen 2 uker før prøvestart (merk: inhalerte glukokortikoider og salikortikoider er tillatt).
• Kjent tilstedeværelse av symptomatiske CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med en historie med CNS-metastaser eller ryggmargskompresjon kan inkluderes i studien hvis de er klart behandlet og klinisk stabile etter seponering av antikonvulsiva og steroider i 4 uker før den første dosen av studien.
• Har en kontraindikasjon mot hormonbruk.
• Har flere faktorer som forstyrrer oral medikamentadministrasjon (f.eks. manglende evne til å svelge, kronisk diaré og tarmobstruksjon)
• perifer nevropati ≥ NCI CTCAE grad 2.
• Ukontrollerbar eller symptomatisk hyperkalsemi.
• infeksjoner som krever antibiotika innen 14 dager før studiestart
• kronisk enterokolitt.
• Pasienter med benmetastaser med risiko for paraplegi.
• Pasienter med alvorlig og/eller ukontrollert sykdom, inkludert: Pasienter med suboptimal blodtrykkskontroll (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg) på antihypertensive medisiner; pasienter med klasse II eller høyere myokardiskemi eller hjerteinfarkt, arytmier (inkludert QT-intervall ≥ 480 ms); klasse III-IV hjerteinsuffisiens etter NYHA-kriterier, eller hjerteultralyd som tyder på venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % hos pasienter. Aktive eller ukontrollerte alvorlige infeksjoner. Leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom, kronisk aktiv hepatitt. Dårlig kontrollert diabetes mellitus (fastende blodsukker (FBG) >10 mmol/L). Urinrutine som tyder på urinprotein ≥++ og bekreftet 24-timers urinproteinkvantifisering >1,0 g.
• Langtids ubehandlede sår eller brudd 23) Personer som ikke er i stand til å motta en trans-perifer sentral venøs plassering (PICC)
• Personer med unormal koagulasjon (INR > 1,5 eller APTT > 1,5 × ULN), med blødningstendens eller på trombolytisk eller antikoagulerende behandling. Kjente arvelige eller ervervede blødninger og trombotiske tendenser som: hemofili, nedsatt koagulasjonsevne, trombocytopeni, hypersplenisme osv. Aktiv blødning innen 14 før studiestart.
• Større kirurgisk prosedyre (kraniotomi, åpen-hjerte- eller åpen-hjerte-kirurgi) innen 4 uker før den første dosen av studien, eller forventet behov for større kirurgi under studiebehandlingen, eller ikke-diagnostisk kirurgi innen 4 uker før starten av prøve.
• anamnese med gastrointestinal perforering og/eller fistel innen 3 måneder før innmelding til behandling; eller arterielle/venøse trombotiske hendelser som cerebrovaskulære ulykker (unntatt stabilt hjerneinfarkt som vurdert av utrederen), dyp venetrombose og lungeemboli (bortsett fra hvis helbredet)
• Klinisk signifikant thoracoabdominal væske, inkludert eventuell thoracoabdominal væske som kan påvises ved fysisk undersøkelse, tidligere behandlet eller som for øyeblikket fortsatt krever behandling. De med bare en liten mengde thorax ascites på bildediagnostikk, men asymptomatisk, som etterforskeren vurderer ikke krever behandling, kan bli registrert.
• Interstitiell lungesykdom som krever steroidhormonbehandling.
• ukontrollerte metabolske forstyrrelser eller andre ikke-maligne organ- eller systemiske sykdommer eller sekundære reaksjoner på kreft som kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesevaluering
• Pasienter med betydelig underernæring.
• Pasienter med en historie med psykotropisk rusmisbruk og manglende evne til å avstå eller med psykiatriske lidelser
• de med en historie med immunsvikt, inkludert tester positive for HIV eller har andre ervervede, medfødte immunsviktsykdommer, eller en historie med organtransplantasjon
• Anamnese med andre primære maligniteter, bortsett fra 1) maligniteter i fullstendig remisjon i minst 2 år før innmelding og som ikke krever annen behandling i løpet av studieperioden; 2) ikke-melanom hudkreft eller ondartede fregnetne nevi som har blitt adekvat behandlet og har ingen tegn på tilbakefall av sykdom; og 3) karsinomer in situ som har blitt adekvat behandlet og har ingen tegn på tilbakefall av sykdom.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
• de som etter etterforskerens vurdering har en alvorlig samtidig sykdom som setter pasientsikkerheten i fare eller forstyrrer pasientens evne til å fullføre studien
• Delta i en annen prøveversjon innen 30 dager før prøvestart, eller planlegger å delta i en annen prøveperiode mens prøven pågår.
• Inkludering i raden med de strengeste betingelsene, dersom det er duplisering.