Explorative klinische Phase-Ib/II-Studie mit einem Zentrum und mehreren Kohorten zur Erstlinienbehandlung von nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem/fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs basierend auf verschiedenen Genotypen

Einschlusskriterien:

• Unterschreiben Sie freiwillig die Einverständniserklärung für diese Studie.
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 18-75 Jahren.
• nicht resezierbarer fortgeschrittener oder metastasierter Magenkrebs oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (einschließlich indolentes Zellkarzinom, muzinöses Adenokarzinom, hepatoides Adenokarzinom), bestätigt durch eine pathologische (histologische oder zytologische) Untersuchung.
• >6 Monate vom Ende der vorangegangenen (neo)adjuvanten Chemotherapie/adjuvanten Strahlentherapie bis zum Zeitpunkt des Wiederauftretens der Erkrankung
• mindestens eine messbare Läsion oder auswertbare Läsion nach RECIST Version 1.1; messbare Läsionen sollten keine lokale Behandlung wie Strahlentherapie erhalten haben (Läsionen, die sich im Bereich einer vorherigen Strahlentherapie befinden, können ebenfalls optionale Ziele sein, wenn eine Progression bestätigt wird und sie die RECIST 1.1-Kriterien erfüllen)
• ECOG-Score: 0 bis 1.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• Angemessene Organfunktion, mit den folgenden Labortestwerten, die beim Screening erforderlich sind.
• Zu erfüllende Kriterien für routinemäßige Blutuntersuchungen. Hämoglobinspiegel (HB) ≥ 90 g/L (keine Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen). Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L (kein Interleukin 11 oder TPO innerhalb von 14 Tagen). Leukozytenzahl (WBC) ≥4,0×109/L (kein Granulozyten-stimulierender Faktor innerhalb von 14 Tagen).
• Biochemische Tests müssen die folgenden Kriterien erfüllen. Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). ALT und AST ≤ 2,5 ULN. Cr ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 60 ml/min, (Cockcroft-Gault-Formel).

Serumalbumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). Bei Patienten mit Lebermetastasen müssen AST und ALT ≤ 5 x ULN, Leukozyten ≥ 4 x 109/l, nicht transfundierte Thrombozyten ≥ 100 x 109/l, absoluter Neutrophilenwert (ANC) ohne Granulozyten-stimulierender Faktor-Behandlung ≥ 1,5 x 109/l sein. L, Hämoglobin ≥ 90 g/L

• Doppler-Ultraschall-Beurteilung: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ Untergrenze des Normalwerts (50 %).
• Angemessene Gerinnung, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-mal ULN.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studie sowie für die Zeit nach der letzten Dosis und für mindestens 180 Tage nach der Chemotherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Es wird empfohlen, mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments mit der Empfängnisverhütung zu beginnen; nicht sterile Männer müssen für die Dauer der Studie und für mindestens 180 Tage sowohl nach der letzten Dosis als auch nach der Chemotherapie eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Es wird empfohlen, mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments mit der Empfängnisverhütung zu beginnen.
• Wenn eine lokale Behandlung von Metastasen wie Strahlentherapie oder Ablation durchgeführt wird, können sie auch nach 14 Tagen Auswaschung aufgenommen werden, solange eine beurteilbare Läsion noch vorhanden ist und auf die lokale Behandlung keine Antitumortherapie folgt, wie z. Chemotherapie oder Immuntherapie.

Ausschlusskriterien:

• Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel und deren Hilfsstoffe oder eine Vorgeschichte schwerer Allergien oder eine Kontraindikation für das Testarzneimittel.
• Eine Vorgeschichte oder ein aktives Stadium einer Autoimmunerkrankung.
• symptomatische/asymptomatische Hirnmetastasen
• CT, die auf eindeutige ulzerative Läsionen oder positives okkultes Blut im Stuhl hindeutet (Blutungsrisiko und Eignung für die Aufnahme, wie vom Prüfarzt bestimmt)
• Anamnestische anormale Blutungen (außer Epistaxis), über die 14 Tage vor der Einschreibung geklagt wurde
• vorangegangene allogene Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation
• angeborene Lungenfibrose, medikamenteninduzierte Pneumonie, mechanisierte Pneumonie oder CT-bestätigte aktive Pneumonie
• HIV-positiver Test, aktive Hepatitis B oder C, aktive Tuberkulose.
• Unkontrollierter Krebsschmerz.
• früherer attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt oder voraussichtlich während oder innerhalb von 5 Monaten nach Ende der Studie verabreicht werden
• Vorherige Behandlung mit PD-1/PD-L1-Antikörpern, CTLA-4-Antikörpern oder anderen Therapien, die auf PD-1/PD-L1- und/oder VEGFR-Inhibitoren abzielen, oder sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die durch eine Verabreichung > 4 Wochen zuvor verursacht wurden (d. h. nicht auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswerte zurückgekehrt sind)).
• Systemische Applikation von Glucocorticoiden oder Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn (Achtung: inhalative Glucocorticoide und Salicorticoide sind erlaubt).
• Bekanntes Vorliegen symptomatischer ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Rückenmarkskompression können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie nach Absetzen von Antikonvulsiva und Steroiden für 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studie eindeutig behandelt und klinisch stabil sind.
• Haben Sie eine Kontraindikation für die Verwendung von Hormonen.
• Mehrere Faktoren haben, die die orale Arzneimittelverabreichung beeinträchtigen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall und Darmverschluss)
• periphere Neuropathie ≥ NCI CTCAE Grad 2.
• Unkontrollierbare oder symptomatische Hyperkalzämie.
• antibiotikapflichtige Infektionen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn
• chronische Enterokolitis.
• Paraplegiegefährdete Patienten mit Knochenmetastasen.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich: Patienten mit suboptimaler Blutdruckkontrolle (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) unter blutdrucksenkender Medikation; Patienten mit Myokardischämie oder Myokardinfarkt Klasse II oder höher, Arrhythmien (einschließlich QT-Intervall ≥ 480 ms); Herzinsuffizienz der Klasse III-IV nach NYHA-Kriterien oder kardialer Ultraschall, der auf eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50 % bei Patienten hindeutet. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektionen. Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, chronisch aktive Hepatitis. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus (Nüchtern-Blutzucker (FBG) > 10 mmol/L). Urin-Routine deutet auf Protein im Urin ≥++ und bestätigte Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin > 1,0 g.
• Langfristige unbehandelte Wunden oder Frakturen 23) Patienten, die keine transperiphere zentralvenöse Platzierung (PICC) erhalten können
• Patienten mit anormaler Gerinnung (INR > 1,5 oder APTT > 1,5 × ULN), mit Blutungsneigung oder unter thrombolytischer oder gerinnungshemmender Therapie. Bekannte erbliche oder erworbene Blutungen und thrombotische Tendenzen wie: Hämophilie, gestörte Gerinnungsfähigkeit, Thrombozytopenie, Hypersplenismus usw. Aktive Blutung innerhalb von 14 Jahren vor Studieneintritt.
• Größerer chirurgischer Eingriff (Kraniotomie, offenes Herz oder Operation am offenen Herzen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studiendosis oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studienbehandlung oder nicht diagnostischer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie Gerichtsverhandlung.
• Magen-Darm-Perforation und/oder Fisteln in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor Aufnahme in die Behandlung; oder arterielle/venöse thrombotische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Unfälle (außer stabiler Hirninfarkt, wie vom Prüfarzt beurteilt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (außer wenn geheilt)
• Klinisch signifikante thorakoabdominelle Flüssigkeit, einschließlich jeglicher thorakoabdominaler Flüssigkeit, die bei der körperlichen Untersuchung nachweisbar ist, die zuvor behandelt wurde oder derzeit noch behandelt werden muss.
• Interstitielle Lungenerkrankung, die eine Steroidhormontherapie erfordert.
• unkontrollierte Stoffwechselstörungen oder andere nicht maligne Organ- oder Systemerkrankungen oder Folgereaktionen auf Krebs, die zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbewertung führen können
• Patienten mit erheblicher Mangelernährung.
• Patienten mit Missbrauch psychotroper Substanzen in der Vorgeschichte und Unfähigkeit, sich zu enthalten, oder mit psychiatrischen Störungen
• Personen mit einer Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich positiver HIV-Tests oder anderer erworbener, angeborener Immunschwächekrankheiten oder einer Vorgeschichte von Organtransplantationen
• Vorgeschichte anderer primärer Malignome, mit Ausnahme von 1) Malignomen in vollständiger Remission für mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung und ohne weitere Behandlung während des Studienzeitraums; 2) Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartige sommersprossige Nävi, die angemessen behandelt wurden und keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten der Krankheit haben; und 3) Karzinome in situ, die angemessen behandelt wurden und keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten der Krankheit aufweisen.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• diejenigen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine schwere Begleiterkrankung haben, die die Patientensicherheit gefährdet oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, die Studie abzuschließen
• Teilnahme an einer anderen Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie oder Planung der Teilnahme an einer anderen Studie, während die Studie noch läuft.
• Aufnahme in die Reihe mit den strengsten Auflagen, falls es zu Doppelungen kommt.