Yhden keskuksen, usean kohortin tutkimusvaiheen Ib/II kliininen tutkimus leikkaukseen kelpaamattoman paikallisesti edenneen mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoskohdan adenokarsinooman ensilinjan hoidosta, joka perustuu eri genotyyppeihin

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake tätä tutkimusta varten.
• 18-75-vuotiaat mies- tai naispotilaat.
• ei-leikkauksellinen edennyt tai metastaattinen mahasyöpä tai ruokatorven liitoksen adenokarsinooma (mukaan lukien indolenttisolusyöpä, limakalvon adenokarsinooma, maksan adenokarsinooma), joka on vahvistettu patologisella (histologisella tai sytologisella) tutkimuksella.
• >6 kuukautta aikaisemman (neo)adjuvanttikemoterapian/adjuvanttisädehoidon päättymisestä taudin uusiutumishetkeen
• vähintään yksi mitattavissa oleva tai arvioitava leesio RECIST-version 1.1 mukaisesti; mitattavissa oleville leesioille ei olisi pitänyt saada paikallista hoitoa, kuten sädehoitoa (aiemman sädehoidon alueella sijaitsevat leesiot voivat myös olla valinnaisia ​​kohteita, jos eteneminen varmistuu ja ne täyttävät RECIST 1.1 -kriteerit)
• ECOG-pisteet: 0-1.
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
• Riittävä elimen toiminta, seuraavat laboratorioarvot vaaditaan seulonnassa.
• Rutiininomaiset verikokeen kriteerit on täytettävä. Hemoglobiinitaso (HB) ≥ 90 g/l (ei verensiirtoa 14 päivän kuluessa). Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥100 × 109/l (ei interleukiini 11:tä tai TPO:ta 14 päivän kuluessa). Valkosolujen määrä (WBC) ≥4,0 × 109/l (ei granulosyyttejä stimuloivaa tekijää 14 päivän kuluessa).
• Biokemialliset testit vaaditaan seuraavien kriteerien täyttämiseksi. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN). ALT ja AST ≤ 2,5 ULN. Cr ≤ 1,5 ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CCr) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava).

Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). Potilailla, joilla on maksametastaaseja, ASAT- ja ALAT-arvon on oltava ≤ 5 x ULN, leukosyyttien ≥ 4 x 109/l, verensiirtoon siirtämättömien verihiutaleiden ≥ 100 x 109/l, absoluuttisen neutrofiiliarvon (ANC) ilman granulosyyttejä stimuloivaa tekijää ≥ 109/109/l. L, hemoglobiini ≥ 90 g/l

• Doppler-ultraääniarviointi: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ normaalin alaraja (50 %).
• Riittävä koagulaatio, joka määritellään kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan ja viimeisen annoksen jälkeen ja vähintään 180 päivää kemoterapian jälkeen. On suositeltavaa, että ehkäisy aloitetaan vähintään 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista; ei-steriilien miesten on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen ajan ja vähintään 180 päivää viimeisen annoksen ja kemoterapian jälkeen. On suositeltavaa, että ehkäisy aloitetaan vähintään 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Jos etäpesäkkeille suoritetaan paikallista hoitoa, kuten sädehoitoa tai ablaatiota, ne voidaan ottaa mukaan myös 14 päivän huuhtoutumispäivän jälkeen niin kauan kuin arvioitavissa oleva leesio on edelleen olemassa eikä paikallista hoitoa seuraa kasvainten vastaista hoitoa, kuten kohdennettua, kemoterapiaa tai immunoterapiaa.

Poissulkemiskriteerit:

• Yliherkkyys jollekin testattavalle lääkkeelle ja niiden apuaineille tai aiemmin ollut vaikea allergia tai vasta-aihe testilääkkeelle.
• Autoimmuunisairauden historia tai aktiivinen vaihe.
• oireettomia/oireettomia aivometastaaseja
• TT, joka viittaa selkeisiin haavaisiin leesioihin tai positiiviseen piilevää verta ulosteessa (verenvuotoriski ja soveltuvuus tutkimukseen tutkijan määrittämänä)
• Aiemmista epänormaalista verenvuodosta (paitsi nenäverenvuotoa) valitettiin 14 päivää ennen ilmoittautumista
• aikaisempi allogeeninen luuydinsiirto tai elinsiirto
• synnynnäinen keuhkofibroosi, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, mekaaninen keuhkokuume tai TT-varmistettu aktiivinen keuhkokuume
• HIV-positiivinen testi, aktiivinen hepatiitti B tai C, aktiivinen tuberkuloosi.
• Hallitsematon syöpäkipu.
• edellinen elävä heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai sen odotetaan annettavan tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden sisällä sen päättymisestä
• Aiempi hoito PD-1/PD-L1-vasta-aineilla, CTLA-4-vasta-aineilla tai muilla PD-1/PD-L1- ja/tai VEGFR-estäjiin kohdistetuilla hoidoilla tai eivät ole toipuneet haittatapahtumista, jotka ovat aiheutuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetusta annostuksesta (ts. eivät ole palanneet ≤ luokkaan 1 tai lähtötasolle)).
• Glukokortikoidien tai immunosuppressanttien systeeminen käyttö 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista (huomautus: inhaloitavat glukokortikoidit ja salikortikoidit ovat sallittuja).
• Tunnettu oireenmukainen keskushermoston etäpesäke ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressiota, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat selvästi hoidettuja ja kliinisesti stabiileja sen jälkeen, kun antikonvulsantti- ja steroidihoito on keskeytetty 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Sinulla on vasta-aihe hormonien käytölle.
• Sinulla on useita tekijöitä, jotka häiritsevät lääkkeen antoa suun kautta (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli ja suolen tukkeuma)
• perifeerinen neuropatia ≥ NCI CTCAE aste 2.
• Hallitsematon tai oireinen hyperkalsemia.
• infektiot, jotka vaativat antibiootteja 14 päivän sisällä ennen tutkimuksen alkamista
• krooninen enterokoliitti.
• Potilaat, joilla on luumetastaaseja, joilla on paraplegian riski.
• Potilaat, joilla on jokin vaikea ja/tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien: Potilaat, joiden verenpaineen hallinta ei ole optimaalinen (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg) ja saavat verenpainetta alentavia lääkkeitä; potilaat, joilla on luokan II tai korkeampi sydänlihasiskemia tai sydäninfarkti, rytmihäiriöt (mukaan lukien QT-aika ≥ 480 ms); luokka III-IV sydämen vajaatoiminta NYHA-kriteerien mukaan tai sydämen ultraääni, joka viittaa vasemman kammion ejektiofraktioon (LVEF) < 50 % potilaista. Aktiiviset tai hallitsemattomat vakavat infektiot. Maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus, krooninen aktiivinen hepatiitti. Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus (paastoverenglukoosi (FBG) >10 mmol/l). Virtsan rutiini viittaa virtsan proteiiniin ≥++ ja vahvistettu 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi >1,0 g.
• Pitkäaikaisesti hoitamattomat haavat tai murtumat 23) Potilaat, jotka eivät voi saada transperifeeristä keskuslaskimosijoitusta (PICC)
• Potilaat, joilla on epänormaali koagulaatio (INR > 1,5 tai APTT > 1,5 × ULN), joilla on taipumus verenvuotoon tai jotka saavat trombolyyttistä tai antikoagulanttihoitoa. Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto ja tromboottiset taipumukset, kuten: hemofilia, heikentynyt hyytymiskyky, trombosytopenia, hypersplenismi jne. Aktiivinen verenvuoto 14 vuoden sisällä ennen tutkimukseen tuloa.
• Suuri kirurginen toimenpide (kraniotomia, avosydänleikkaus tai avosydänleikkaus) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta tai suuren leikkauksen ennakoitu tarve tutkimushoidon aikana tai ei-diagnostinen leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen alkamista oikeudenkäyntiä.
• sinulla on ollut maha-suolikanavan perforaatio ja/tai fisteli 3 kuukauden aikana ennen hoitoon ottamista; tai valtimo-/laskimotromboottiset tapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriöt (lukuun ottamatta tutkijan arvioimaa stabiilia aivoinfarktia), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia (paitsi jos ne ovat parantuneet)
• Kliinisesti merkittävää rintakehän nestettä, mukaan lukien mikä tahansa fyysisessä tutkimuksessa havaittavissa oleva, aiemmin hoidettu tai edelleen hoitoa vaativa rintakehäneste Mukaan voidaan ottaa ne, joilla on vain pieni määrä rintakehän askitesta kuvantamisessa, mutta oireeton, joka tutkijan arvioiden mukaan ei vaadi hoitoa.
• Interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaatii steroidihormonihoitoa.
• hallitsemattomat aineenvaihduntahäiriöt tai muut ei-pahanlaatuiset elinten tai systeemiset sairaudet tai toissijaiset reaktiot syöpään, jotka voivat johtaa suurempaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioinnissa
• Potilaat, joilla on merkittävä aliravitsemus.
• Potilaat, joilla on ollut psykotrooppisten aineiden väärinkäyttöä ja kyvyttömyys pidättäytyä tai joilla on psykiatrisia häiriöitä
• henkilöt, joilla on ollut immuunipuutos, mukaan lukien HIV-positiiviset testit tai muut hankitut, synnynnäiset immuunikatohäiriöt tai elinsiirto
• Aiemmin muita primäärisiä pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi 1) pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat olleet täydellisessä remissiossa vähintään 2 vuoden ajan ennen ilmoittautumista ja jotka eivät vaadi muuta hoitoa tutkimusjakson aikana; 2) ei-melanoomaiset ihosyövät tai pahanlaatuiset pisamiaiset nevi, jotka on hoidettu asianmukaisesti ja joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta; ja 3) in situ -karsinoomat, jotka on hoidettu riittävästi ja joilla ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• henkilöt, joilla on tutkijan arvion mukaan vakava samanaikainen sairaus, joka vaarantaa potilasturvallisuuden tai häiritsee potilaan kykyä suorittaa tutkimus
• Osallistuminen toiseen kokeeseen 30 päivän sisällä ennen kokeilun alkua tai aikoo osallistua toiseen kokeeseen kokeilun aikana.
• Sisällytetään tiukimpien ehtojen mukaiseen riviin, jos päällekkäisyyksiä esiintyy.