Одноцентровое многогрупповое исследовательское клиническое исследование фазы Ib/II лечения первой линии нерезектабельной местно-распространенной/распространенной аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода на основе различных генотипов

Критерии включения:

• Добровольно подпишите форму информированного согласия на это исследование.
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18-75 лет.
• нерезектабельный распространенный или метастатический рак желудка или аденокарцинома желудочно-пищеводного перехода (в том числе индолентно-клеточная карцинома, муцинозная аденокарцинома, гепатоидная аденокарцинома), подтвержденная патологическим (гистологическим или цитологическим) исследованием.
• >6 месяцев с момента окончания предшествующей (нео)адъювантной химиотерапии/адъювантной лучевой терапии до момента рецидива заболевания
• по крайней мере одно измеримое поражение или оцениваемое поражение в соответствии с RECIST версии 1.1; поддающиеся измерению поражения не должны подвергаться местному лечению, такому как лучевая терапия (поражения, расположенные в области предыдущей лучевой терапии, также могут быть необязательными мишенями, если прогрессирование подтверждено и они соответствуют критериям RECIST 1.1)
• Оценка ECOG: от 0 до 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Адекватная функция органов со следующими значениями лабораторных тестов, требуемыми при скрининге.
• Стандартные критерии анализа крови должны быть соблюдены. Уровень гемоглобина (HB) ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней). Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л. Количество тромбоцитов (PLT) ≥100×109/л (отсутствие интерлейкина-11 или ТПО в течение 14 дней). Количество лейкоцитов (WBC) ≥4,0×109/л (отсутствие фактора стимуляции гранулоцитов в течение 14 дней).
• Биохимические тесты должны соответствовать следующим критериям. Общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ULN). АЛТ и АСТ ≤ 2,5 ВГН. Cr ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина (CCr) ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).

Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл). Для субъектов с метастазами в печень АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5 x ULN, лейкоциты ≥ 4 x 109/л, нетрансфузированные тромбоциты ≥ 100 x 109/л, абсолютное число нейтрофилов (ANC) без лечения гранулоцитостимулирующим фактором ≥ 1,5 x 109/л. л, гемоглобин ≥ 90 г/л

• Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижней границы нормы (50%).
• Адекватная коагуляция, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН.
• Женщины детородного возраста обязаны использовать высокоэффективные средства контрацепции на время исследования, а также в период после введения последней дозы и в течение как минимум 180 дней после химиотерапии. Рекомендуется начинать контрацепцию не менее чем за 3 месяца до приема исследуемого препарата; нестерильные мужчины должны использовать высокоэффективные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 180 дней после последней дозы и химиотерапии. Рекомендуется начинать контрацепцию не менее чем за 3 месяца до приема исследуемого препарата.
• Если проводится местное лечение метастазов, такое как лучевая терапия или абляция, они также могут быть зачислены после 14 дней вымывания, если все еще присутствует оцениваемое поражение и местное лечение не сопровождается противоопухолевой терапией, такой как таргетная, химиотерапия или иммунотерапия.

Критерий исключения:

• Гиперчувствительность к любому из испытуемых препаратов и их вспомогательных веществ, или наличие тяжелой аллергии в анамнезе, или противопоказания к испытуемому лекарству.
• История или активная стадия аутоиммунного заболевания.
• симптоматические/бессимптомные метастазы в головной мозг
• КТ с подозрением на явные язвенные поражения или положительный результат на скрытую кровь в кале (риск кровотечения и пригодность для включения определяются исследователем)
• История аномального кровотечения (кроме носового кровотечения), поступившего за 14 дней до включения в исследование.
• предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация органов
• врожденный легочный фиброз, лекарственная пневмония, механизированная пневмония или подтвержденная КТ активная пневмония
• Положительный тест на ВИЧ, активный гепатит В или С, активный туберкулез.
• Неконтролируемая раковая боль.
• предыдущая живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до включения в исследование или ожидается введение во время или в течение 5 месяцев после окончания испытания
• Предшествующее лечение антителами PD-1/PD-L1, антителами CTLA-4 или другими видами терапии, направленными на ингибиторы PD-1/PD-L1 и/или VEGFR, или не оправившиеся от нежелательных явлений, вызванных введением дозы более чем за 4 недели до этого (т.е. не вернулись к уровню ≤ 1 или исходному уровню)).
• Системное применение глюкокортикоидов или иммунодепрессантов в течение 2 недель до начала исследования (примечание: разрешены ингаляционные глюкокортикоиды и саликортикоиды).
• Известное наличие симптоматических метастазов в ЦНС и/или карциноматозного менингита. Пациенты с метастазами в ЦНС или компрессией спинного мозга в анамнезе могут быть включены в исследование, если они явно пролечены и клинически стабильны после прекращения приема противосудорожных препаратов и стероидов в течение 4 недель до первой дозы исследования.
• Имеют противопоказания к применению гормонов.
• Наличие множества факторов, препятствующих пероральному приему лекарств (например, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость)
• периферическая невропатия ≥ 2 степени по NCI CTCAE.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия.
• инфекции, требующие антибиотикотерапии в течение 14 дней до начала исследования
• хронический энтероколит.
• Пациенты с метастазами в кости с риском развития параплегии.
• Пациенты с любым тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием, в том числе: пациенты с субоптимальным контролем артериального давления (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) на антигипертензивных препаратах; больные с ишемией миокарда II или выше класса или инфарктом миокарда, аритмиями (в т.ч. интервалом QT ≥ 480 мс); сердечная недостаточность III-IV класса по критериям NYHA или ультразвуковое исследование сердца с подозрением на фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% у пациентов. Активные или неконтролируемые тяжелые инфекции. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, хронический активный гепатит. Плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза крови натощак (ГНК) >10 ммоль/л). Стандартный анализ мочи, предполагающий содержание белка в моче ≥++, и подтвержденное 24-часовое количественное определение белка в моче >1,0 г.
• Длительно не леченные раны или переломы 23) Субъекты, которые не могут получить транспериферическую центральную венозную установку (PICC)
• Субъекты с аномальной коагуляцией (МНО> 1,5 или АЧТВ> 1,5 × ВГН), с тенденцией к кровотечению или на тромболитической или антикоагулянтной терапии. Известные наследственные или приобретенные кровотечения и склонность к тромбообразованию, такие как: гемофилия, нарушение коагуляции, тромбоцитопения, гиперспленизм и др. Активное кровотечение в течение 14 лет до включения в исследование.
• Обширное хирургическое вмешательство (трепанация черепа, операция на открытом сердце или операция на открытом сердце) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или предполагаемая необходимость серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения, или недиагностическая операция в течение 4 недель до начала исследования. пробный.
• перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе в течение 3 месяцев до начала лечения; или артериальные/венозные тромботические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (за исключением стабильного инфаркта мозга по оценке исследователя), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия (за исключением излеченных случаев)
• Клинически значимая торакоабдоминальная жидкость, включая любую торакоабдоминальную жидкость, обнаруживаемую при физикальном обследовании, ранее получавшая лечение или все еще требующая лечения Пациенты с небольшим количеством грудного асцита при визуализации, но бессимптомные, которые, по оценке исследователя, не требуют лечения, могут быть зачислены.
• Интерстициальное заболевание легких, требующее терапии стероидными гормонами.
• неконтролируемые метаболические нарушения или другие незлокачественные органные или системные заболевания или вторичные реакции на рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости
• Пациенты со значительным недоеданием.
• Пациенты со злоупотреблением психотропными веществами в анамнезе и неспособностью воздерживаться или с психическими расстройствами
• те, у кого в анамнезе иммунодефицит, в том числе положительный результат теста на ВИЧ или наличие других приобретенных, врожденных иммунодефицитных состояний или трансплантация органов в анамнезе
• История других первичных злокачественных новообразований, за исключением 1) злокачественных новообразований в полной ремиссии в течение как минимум 2 лет до включения в исследование и не требующих другого лечения в течение периода исследования; 2) немеланомный рак кожи или злокачественные веснушчатые невусы, которые прошли адекватное лечение и не имеют признаков рецидива заболевания; и 3) карциномы in situ, которые прошли адекватное лечение и не имеют признаков рецидива заболевания.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
• те, у кого, по мнению исследователя, есть серьезное сопутствующее заболевание, которое ставит под угрозу безопасность пациента или мешает возможности пациента завершить исследование
• Участие в другом испытании в течение 30 дней до начала испытания или планирование участия в другом испытании, пока оно продолжается.
• Включение в ряд с наиболее жесткими условиями, если есть дублирование.