Estudo clínico exploratório de fase Ib/II de centro único e multicoorte do tratamento de primeira linha de adenocarcinoma localmente avançado/avançado irressecável do estômago ou da junção gastroesofágica com base em diferentes genótipos

Critério de inclusão:

• Assine voluntariamente o formulário de consentimento informado para este estudo.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos.
• câncer gástrico avançado ou metastático irressecável ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (incluindo carcinoma de células indolentes, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma hepático) confirmado por exame patológico (histológico ou citológico).
• >6 meses desde o final da quimioterapia (neo)adjuvante/radioterapia adjuvante anterior até o momento da recorrência da doença
• pelo menos uma lesão mensurável ou lesão avaliável de acordo com RECIST versão 1.1; lesões mensuráveis ​​não devem ter recebido tratamento local, como radioterapia (lesões localizadas dentro da área de radioterapia anterior também podem ser alvos opcionais se a progressão for confirmada e atenderem aos critérios RECIST 1.1)
• Pontuação ECOG: 0 a 1.
• Expectativa de vida ≥ 3 meses.
• Função adequada do órgão, com os seguintes valores de testes laboratoriais exigidos na triagem.
• Critérios de exame de sangue de rotina a serem atendidos. Nível de hemoglobina (HB) ≥ 90 g/L (sem transfusão de sangue em 14 dias). Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×109/L (sem interleucina 11 ou TPO em 14 dias). Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥4,0×109/L (sem fator estimulante de granulócitos em 14 dias).
• Os testes bioquímicos são necessários para atender aos seguintes critérios. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). ALT e AST ≤ 2,5 LSN. Cr ≤ 1,5 LSN ou depuração da creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min, (fórmula de Cockcroft-Gault).

Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT devem ser ≤ 5 x LSN, leucócitos ≥ 4 x 109/L, plaquetas não transfundidas ≥ 100 x 109/L, valor absoluto de neutrófilos (ANC) sem tratamento com fator estimulante de granulócitos ≥ 1,5 x 109/ L, hemoglobina ≥ 90 g/L

• Avaliação ultrassonográfica Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ limite inferior da normalidade (50%).
• Coagulação adequada, definida como uma relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN.
• As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e no período após a última dose e por pelo menos 180 dias após a quimioterapia. Recomenda-se que a contracepção seja iniciada pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo; homens não estéreis são obrigados a usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose e a quimioterapia. Recomenda-se que a contracepção seja iniciada pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo.
• Se o tratamento local de metástases, como radioterapia ou ablação, for realizado, eles também podem ser inscritos após 14 dias de washout, desde que uma lesão avaliável ainda esteja presente e o tratamento local não seja seguido por terapia antitumoral, como alvo, quimioterapia ou imunoterapia.

Critério de exclusão:

• Hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos em teste e seus excipientes, ou história de alergia grave ou contraindicação ao medicamento em teste.
• Uma história ou estágio ativo de doença autoimune.
• metástases cerebrais sintomáticas/assintomáticas
• TC sugestiva de lesões ulcerativas definitivas ou sangue oculto fecal positivo (risco de sangramento e adequação para inscrição conforme determinado pelo investigador)
• História de sangramento anormal (exceto epistaxe) com queixa de 14 dias antes da inscrição
• transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão anterior
• fibrose pulmonar congênita, pneumonia induzida por drogas, pneumonia mecanizada ou pneumonia ativa confirmada por TC
• Teste de HIV positivo, hepatite B ou C ativa, tuberculose ativa.
• Dor oncológica descontrolada.
• vacina viva atenuada anterior dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo ou com previsão de administração durante ou dentro de 5 meses após o final do estudo
• Tratamento anterior com anticorpos PD-1/PD-L1, anticorpos CTLA-4 ou outras terapias direcionadas aos inibidores PD-1/PD-L1 e/ou VEGFR ou não se recuperaram de eventos adversos causados ​​pela dosagem >4 semanas antes (ou seja, não retornaram a ≤ grau 1 ou níveis basais)).
• Aplicação sistêmica de glicocorticoides ou imunossupressores dentro de 2 semanas antes do início do estudo (nota: glicocorticoides e salicorticoides inalatórios são permitidos).
• Presença conhecida de metástases sintomáticas do SNC e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com histórico de metástases no SNC ou compressão da medula espinhal podem ser incluídos no estudo se forem claramente tratados e clinicamente estáveis ​​após a descontinuação de anticonvulsivantes e esteróides por 4 semanas antes da primeira dose do estudo.
• Tem contra-indicação ao uso de hormônios.
• Têm múltiplos fatores que interferem na administração de medicamentos orais (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal)
• neuropatia periférica ≥ NCI CTCAE grau 2.
• Hipercalcemia incontrolável ou sintomática.
• infecções que requerem antibióticos dentro de 14 dias antes do início do ensaio
• enterocolite crônica.
• Pacientes com metástases ósseas em risco de paraplegia.
• Pacientes com qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo: Pacientes com controle subótimo da pressão arterial (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) em uso de medicamentos anti-hipertensivos; pacientes com isquemia miocárdica classe II ou superior ou infarto do miocárdio, arritmias (incluindo intervalo QT ≥ 480 ms); insuficiência cardíaca classe III-IV pelos critérios da NYHA ou ultrassom cardíaco sugestivo de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% em pacientes. Infecções graves ativas ou não controladas. Doença hepática, como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite crônica ativa. Diabetes mellitus mal controlado (glicemia de jejum (FBG) >10 mmol/L). Rotina de urina sugestiva de proteína na urina ≥++ e quantificação de proteína na urina de 24 horas confirmada >1,0 g.
• Feridas ou fraturas não tratadas a longo prazo 23) Indivíduos incapazes de receber uma colocação venosa central transperiférica (PICC)
• Indivíduos com coagulação anormal (INR > 1,5 ou APTT > 1,5 × LSN), com tendência a sangramento ou em terapia trombolítica ou anticoagulante. Sangramento hereditário ou adquirido conhecido e tendências trombóticas, tais como: hemofilia, habilidades de coagulação prejudicadas, trombocitopenia, hiperesplenismo, etc. Sangramento ativo dentro de 14 antes da entrada no estudo.
• Procedimento cirúrgico de grande porte (craniotomia, cirurgia de coração aberto ou coração aberto) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo, ou necessidade antecipada de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo, ou cirurgia não diagnóstica dentro de 4 semanas antes do início do julgamento.
• história de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 3 meses anteriores ao início do tratamento; ou eventos trombóticos arteriais/venosos, como acidentes cerebrovasculares (exceto infarto cerebral estável conforme avaliado pelo investigador), trombose venosa profunda e embolia pulmonar (exceto se curado)
• Líquido toracoabdominal clinicamente significativo, incluindo qualquer líquido toracoabdominal detectável no exame físico, previamente tratado ou que ainda necessite de tratamento.
• Doença pulmonar intersticial que requer terapia com hormônio esteróide.
• distúrbios metabólicos descontrolados ou outros órgãos não malignos ou doenças sistêmicas ou reações secundárias ao câncer que podem levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação de sobrevida
• Pacientes com desnutrição significativa.
• Pacientes com história de abuso de substâncias psicotrópicas e incapacidade de se abster ou com transtornos psiquiátricos
• aqueles com histórico de imunodeficiência, incluindo teste positivo para HIV ou outros distúrbios de imunodeficiência congênita adquiridos ou histórico de transplante de órgãos
• História de outras neoplasias primárias, exceto 1) neoplasias em remissão completa por pelo menos 2 anos antes da inscrição e sem necessidade de outro tratamento durante o período do estudo; 2) cânceres de pele não melanoma ou nevos sardentos malignos tratados adequadamente e sem evidência de recorrência da doença; e 3) carcinomas in situ tratados adequadamente e sem evidência de recorrência da doença.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
• aqueles que, no julgamento do investigador, têm uma doença grave concomitante que põe em risco a segurança do paciente ou interfere na capacidade do paciente de concluir o estudo
• Participar de outro teste dentro de 30 dias antes do início do teste ou planejar participar de outro teste enquanto o teste estiver em andamento.
• Inclusão na linha com as condições mais rigorosas, se houver duplicação.