Jednoośrodkowe, wielokohortowe eksploracyjne badanie kliniczne fazy Ib/II dotyczące leczenia pierwszego rzutu nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego/zaawansowanego gruczolakoraka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego w oparciu o różne genotypy

Kryteria przyjęcia:

• Podpisz dobrowolnie formularz świadomej zgody na to badanie.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18-75 lat.
• nieoperacyjny zaawansowany lub przerzutowy rak żołądka lub gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego (w tym rak indolentny, gruczolakorak śluzowy, gruczolakorak wątroby) potwierdzony badaniem patologicznym (histologicznym lub cytologicznym).
• >6 miesięcy od zakończenia wcześniejszej (neo)adjuwantowej chemioterapii/adjuwantowej radioterapii do czasu nawrotu choroby
• co najmniej jedna mierzalna zmiana lub możliwa do oceny zmiana zgodnie z RECIST wersja 1.1; mierzalne zmiany nie powinny być leczone miejscowo, np. radioterapią (zmiany zlokalizowane w obszarze poprzedniej radioterapii mogą być również celami opcjonalnymi, jeśli potwierdzona jest progresja i spełniają kryteria RECIST 1.1)
• Wynik ECOG: 0 do 1.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
• Odpowiednia czynność narządów, z następującymi wartościami testów laboratoryjnych wymaganymi podczas badań przesiewowych.
• Należy spełnić kryteria rutynowego badania krwi. Stężenie hemoglobiny (HB) ≥ 90 g/l (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni). Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×109/l (brak interleukiny 11 lub TPO w ciągu 14 dni). Liczba białych krwinek (WBC) ≥4,0×109/l (brak czynnika stymulującego granulocyty w ciągu 14 dni).
• Testy biochemiczne są wymagane, aby spełnić następujące kryteria. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN). AlAT i AspAT ≤ 2,5 GGN. Cr ≤ 1,5 GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).

Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl). U pacjentów z przerzutami do wątroby AspAT i AlAT muszą wynosić ≤ 5 x GGN, leukocyty ≥ 4 x 109/l, nieprzetoczone płytki krwi ≥ 100 x 109/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) bez leczenia czynnikiem stymulującym granulocyty ≥ 1,5 x 109/l l, hemoglobina ≥ 90 g/l

• Ocena ultrasonograficzna dopplerowska: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ dolna granica normy (50%).
• Odpowiednia koagulacja, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym są zobowiązane do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania, po przyjęciu ostatniej dawki i co najmniej 180 dni po chemioterapii. Zaleca się rozpoczęcie antykoncepcji co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku; niesterylni mężczyźni są zobowiązani do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki i chemioterapii. Zaleca się rozpoczęcie antykoncepcji co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku.
• Jeśli przeprowadza się miejscowe leczenie przerzutów, takie jak radioterapia lub ablacja, można je również włączyć po 14 dniach wypłukiwania, o ile nadal występuje możliwa do oceny zmiana, a po leczeniu miejscowym nie następuje terapia przeciwnowotworowa, taka jak celowana, chemioterapia lub immunoterapia.

Kryteria wyłączenia:

• Nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków i ich substancji pomocniczych lub ciężka alergia w wywiadzie lub przeciwwskazanie do stosowania badanego leku.
• Historia lub aktywny etap choroby autoimmunologicznej.
• objawowe/bezobjawowe przerzuty do mózgu
• CT sugerujące określone zmiany wrzodziejące lub obecność krwi utajonej w kale (ryzyko krwawienia i możliwość włączenia do badania określone przez badacza)
• Historia nieprawidłowych krwawień (z wyjątkiem krwawienia z nosa) skarżyła się na 14 dni przed włączeniem
• przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu
• wrodzone zwłóknienie płuc, polekowe zapalenie płuc, zmechanizowane zapalenie płuc lub czynne zapalenie płuc potwierdzone tomografią komputerową
• Test na obecność wirusa HIV, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, aktywna gruźlica.
• Niekontrolowany ból nowotworowy.
• poprzednia szczepionka zawierająca żywe atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub szczepionka, która ma zostać podana w trakcie lub w ciągu 5 miesięcy od zakończenia badania
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałami PD-1/PD-L1, przeciwciałami CTLA-4 lub innymi terapiami ukierunkowanymi na PD-1/PD-L1 i/lub inhibitory VEGFR lub brak ustąpienia działań niepożądanych spowodowanych dawkowaniem > 4 tygodnie wcześniej (tj. nie powróciły do ​​≤ stopnia 1 lub poziomu wyjściowego)).
• Ogólnoustrojowe stosowanie glikokortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania (uwaga: dozwolone są glikokortykosteroidy wziewne i salikortykoidy).
• Znana obecność objawowych przerzutów do OUN i/lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie mogą zostać włączeni do badania, jeśli są wyraźnie leczeni i stabilni klinicznie po odstawieniu leków przeciwdrgawkowych i steroidów na 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki w badaniu.
• Mają przeciwwskazania do stosowania hormonów.
• Mają wiele czynników, które zakłócają doustne podawanie leków (np. niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit)
• neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 wg NCI CTCAE.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia.
• zakażenia wymagające antybiotyków w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania
• przewlekłe zapalenie jelit.
• Chorzy z przerzutami do kości zagrożeni porażeniem kończyn dolnych.
• Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i (lub) niekontrolowaną chorobą, w tym: Pacjenci z suboptymalną kontrolą ciśnienia krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe; pacjenci z niedokrwieniem lub zawałem mięśnia sercowego klasy II lub wyższej, arytmie (w tym odstęp QT ≥ 480 ms); niewydolność serca klasy III-IV według kryteriów NYHA lub USG serca sugerujące frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) <50% u pacjentów. Aktywne lub niekontrolowane ciężkie infekcje. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) >10 mmol/l). Rutyna moczu sugerująca białko w moczu ≥++ i potwierdzona 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu >1,0 g.
• Długotrwałe nieleczone rany lub złamania 23) Osoby, które nie mogą otrzymać przezobwodowego centralnego umieszczenia żylnego (PICC)
• Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia (INR > 1,5 lub APTT > 1,5 × GGN), ze skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego. Znane dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepów, takie jak: hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, małopłytkowość, hipersplenizm itp. Czynne krwawienia w ciągu 14 lat przed włączeniem do badania.
• Poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, operacja na otwartym sercu lub na otwartym sercu) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia w ramach badania lub operacja niediagnostyczna w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania test.
• przebyta perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed włączeniem do leczenia; lub tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowe, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (z wyjątkiem stabilnego zawału mózgu w ocenie badacza), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna (z wyjątkiem przypadków wyleczenia)
• Klinicznie istotny płyn z klatki piersiowej i jamy brzusznej, w tym każdy płyn z klatki piersiowej i jamy brzusznej, który można wykryć w badaniu fizykalnym, wcześniej leczony lub obecnie wymagający leczenia Osoby z niewielką ilością wodobrzusza w klatce piersiowej w badaniu obrazowym, ale bezobjawowe, które zdaniem badacza nie wymagają leczenia, mogą zostać włączone.
• Śródmiąższowa choroba płuc wymagająca leczenia hormonami steroidowymi.
• niekontrolowane zaburzenia metaboliczne lub inne niezłośliwe choroby narządowe lub ogólnoustrojowe lub wtórne reakcje na raka, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia
• Pacjenci ze znacznym niedożywieniem.
• Pacjenci z historią nadużywania substancji psychotropowych i niezdolnością do powstrzymania się lub z zaburzeniami psychicznymi
• osoby z niedoborem odporności w wywiadzie, w tym z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV lub z innymi nabytymi, wrodzonymi zaburzeniami niedoboru odporności lub z historią przeszczepu narządu
• Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem 1) nowotworów w całkowitej remisji przez co najmniej 2 lata przed włączeniem i niewymagających innego leczenia w okresie badania; 2) nieczerniakowe nowotwory skóry lub złośliwe znamiona piegowate, odpowiednio leczone i bez cech nawrotu choroby; oraz 3) raki in situ, które zostały odpowiednio wyleczone i nie wykazują oznak nawrotu choroby.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• osoby, które w ocenie badacza cierpią na poważną współistniejącą chorobę, która zagraża bezpieczeństwu pacjenta lub zakłóca zdolność pacjenta do ukończenia badania
• Uczestnictwo w innym badaniu w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania lub planowanie udziału w innym badaniu w trakcie trwania badania.
• Włączenie do rzędu o najbardziej rygorystycznych warunkach, jeśli występuje powielanie.