Studio clinico esplorativo di fase Ib/II a centro singolo multi-coorte sul trattamento di prima linea dell'adenocarcinoma non resecabile localmente avanzato/avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea basato su diversi genotipi

Criterio di inclusione:

• Firmare volontariamente il modulo di consenso informato per questo studio.
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni.
• carcinoma gastrico avanzato o metastatico non resecabile o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (inclusi carcinoma a cellule indolenti, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma epatoide) confermato da esame patologico (istologico o citologico).
• >6 mesi dalla fine della precedente chemioterapia (neo)adiuvante/radioterapia adiuvante al momento della recidiva della malattia
• almeno una lesione misurabile o valutabile secondo RECIST versione 1.1; le lesioni misurabili non dovrebbero aver ricevuto un trattamento locale come la radioterapia (anche le lesioni localizzate all'interno dell'area della precedente radioterapia possono essere bersagli facoltativi se la progressione è confermata e soddisfano i criteri RECIST 1.1)
• Punteggio ECOG: da 0 a 1.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Adeguata funzionalità degli organi, con i seguenti valori dei test di laboratorio richiesti allo screening.
• Criteri di analisi del sangue di routine da soddisfare. Livello di emoglobina (HB) ≥ 90 g/L (nessuna trasfusione di sangue entro 14 giorni). Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Conta piastrinica (PLT) ≥100×109/L (nessuna interleuchina 11 o TPO entro 14 giorni). Conta leucocitaria (WBC) ≥4,0×109/L (nessun fattore stimolante i granulociti entro 14 giorni).
• I test biochimici sono necessari per soddisfare i seguenti criteri. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). ALT e AST ≤ 2,5 ULN. Cr ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min, (formula di Cockcroft-Gault).

Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT devono essere ≤ 5 x ULN, leucociti ≥ 4 x 109/L, piastrine non trasfuse ≥ 100 x 109/L, valore assoluto dei neutrofili (ANC) senza trattamento con fattore stimolante i granulociti ≥ 1,5 x 109/ L, emoglobina ≥ 90 g/L

• Valutazione ecografica Doppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ limite inferiore della norma (50%).
• Coagulazione adeguata, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN.
• Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace per la durata dello studio e per il periodo successivo all'ultima dose e per almeno 180 giorni dopo la chemioterapia. Si raccomanda di iniziare la contraccezione almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; gli uomini non sterili devono utilizzare una contraccezione altamente efficace per la durata dello studio e per almeno 180 giorni dopo sia l'ultima dose che la chemioterapia. Si raccomanda di iniziare la contraccezione almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Se viene eseguito il trattamento locale delle metastasi, come la radioterapia o l'ablazione, possono essere arruolati anche dopo 14 giorni di washout purché sia ​​ancora presente una lesione valutabile e il trattamento locale non sia seguito da una terapia antitumorale come mirata, chemioterapia o immunoterapia.

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci testati e ai loro eccipienti, o anamnesi di grave allergia o controindicazione al farmaco testato.
• Una storia o uno stadio attivo di malattia autoimmune.
• metastasi cerebrali sintomatiche/asintomatiche
• TC indicativa di lesioni ulcerative definite o sangue occulto fecale positivo (rischio di sanguinamento e idoneità all'arruolamento come determinato dallo sperimentatore)
• Storia di sanguinamento anomalo (eccetto epistassi) lamentato 14 giorni prima dell'arruolamento
• precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi
• fibrosi polmonare congenita, polmonite indotta da farmaci, polmonite meccanizzata o polmonite attiva confermata da TC
• Test HIV positivo, epatite B o C attiva, tubercolosi attiva.
• Dolore oncologico incontrollato.
• precedente vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o che dovrebbe essere somministrato durante o entro 5 mesi dalla fine della sperimentazione
• Precedente trattamento con anticorpi PD-1/PD-L1, anticorpi CTLA-4 o altre terapie mirate agli inibitori PD-1/PD-L1 e/o VEGFR o non si sono ripresi da eventi avversi causati dalla somministrazione >4 settimane prima (cioè, non sono tornati a ≤ grado 1 o ai livelli basali)).
• Applicazione sistemica di glucocorticoidi o immunosoppressori entro 2 settimane prima dell'inizio della sperimentazione (nota: sono consentiti glucocorticoidi per via inalatoria e salicorticoidi).
• Presenza nota di metastasi sintomatiche del SNC e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con una storia di metastasi al SNC o compressione del midollo spinale possono essere arruolati nello studio se sono chiaramente trattati e clinicamente stabili dopo l'interruzione di anticonvulsivanti e steroidi per 4 settimane prima della prima dose dello studio.
• Avere una controindicazione all'uso di ormoni.
• Avere più fattori che interferiscono con la somministrazione orale del farmaco (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale)
• neuropatia periferica ≥ NCI CTCAE grado 2.
• Ipercalcemia incontrollabile o sintomatica.
• infezioni che richiedono antibiotici entro 14 giorni prima dell'inizio della sperimentazione
• enterocolite cronica.
• Pazienti con metastasi ossee a rischio di paraplegia.
• Pazienti con qualsiasi malattia grave e/o non controllata, inclusi: Pazienti con controllo della pressione arteriosa subottimale (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) in trattamento con farmaci antipertensivi; pazienti con ischemia miocardica di classe II o superiore o infarto miocardico, aritmie (incluso intervallo QT ≥ 480 ms); insufficienza cardiaca di classe III-IV secondo i criteri NYHA, o ecografia cardiaca indicativa di frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% nei pazienti. Infezioni gravi attive o non controllate. Malattie epatiche come cirrosi, malattie epatiche scompensate, epatite cronica attiva. Diabete mellito scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) >10 mmol/L). Routine urinaria indicativa di proteine ​​urinarie ≥++ e quantificazione confermata delle proteine ​​urinarie delle 24 ore >1,0 g.
• Ferite o fratture non trattate a lungo termine 23) Soggetti che non sono in grado di ricevere un posizionamento venoso centrale transperiferico (PICC)
• Soggetti con coagulazione anomala (INR > 1,5 o APTT > 1,5 × ULN), con tendenza al sanguinamento o in terapia trombolitica o anticoagulante. Sanguinamento ereditario o acquisito noto e tendenze trombotiche come: emofilia, compromissione delle capacità di coagulazione, trombocitopenia, ipersplenismo, ecc. Sanguinamento attivo entro 14 anni prima dell'ingresso nello studio.
• Intervento chirurgico maggiore (craniotomia, chirurgia a cuore aperto o a cuore aperto) entro 4 settimane prima della prima dose dello studio, o necessità anticipata di intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio, o intervento chirurgico non diagnostico entro 4 settimane prima dell'inizio del prova.
• storia di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 3 mesi precedenti l'arruolamento nel trattamento; o eventi trombotici arteriosi/venosi come accidenti cerebrovascolari (eccetto infarto cerebrale stabile valutato dallo sperimentatore), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (eccetto se curati)
• Liquido toracoaddominale clinicamente significativo, incluso qualsiasi liquido toracoaddominale rilevabile all'esame obiettivo, trattato in precedenza o che attualmente richiede ancora trattamento Possono essere arruolati quelli con solo una piccola quantità di ascite toracica all'imaging ma asintomatici, che lo sperimentatore valuta non richieda trattamento.
• Malattia polmonare interstiziale che richiede terapia con ormoni steroidei.
• disordini metabolici incontrollati o altre malattie sistemiche o d'organo non maligne o reazioni secondarie al cancro che possono portare a un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza
• Pazienti con malnutrizione significativa.
• Pazienti con una storia di abuso di sostanze psicotrope e incapacità di astenersi o con disturbi psichiatrici
• quelli con una storia di immunodeficienza, incluso il test positivo per l'HIV o con altri disturbi da immunodeficienza congenita acquisita o una storia di trapianto di organi
• - Storia di altri tumori maligni primari, ad eccezione di 1) tumori maligni in remissione completa per almeno 2 anni prima dell'arruolamento e che non richiedono altro trattamento durante il periodo di studio; 2) tumori cutanei non melanoma o nevi lentigginosi maligni che sono stati adeguatamente trattati e non hanno evidenza di recidiva della malattia; e 3) carcinomi in situ che sono stati adeguatamente trattati e non hanno evidenza di recidiva della malattia.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
• coloro che, a giudizio dello sperimentatore, hanno una grave malattia concomitante che mette a repentaglio la sicurezza del paziente o interferisce con la capacità del paziente di completare lo studio
• Partecipazione a un'altra sperimentazione entro 30 giorni prima dell'inizio della sperimentazione o pianificazione della partecipazione a un'altra sperimentazione mentre la sperimentazione è in corso.
• Inclusione nella riga con le condizioni più stringenti, in caso di duplicazione.