Étude clinique exploratoire de phase Ib/II monocentrique et multi-cohorte du traitement de première ligne de l'adénocarcinome localement avancé/avancé non résécable de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne basée sur différents génotypes

Critère d'intégration:

• Signez volontairement le formulaire de consentement éclairé pour cette étude.
• Patients masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans.
• cancer gastrique avancé ou métastatique non résécable ou adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (y compris carcinome à cellules indolentes, adénocarcinome mucineux, adénocarcinome hépatoïde) confirmé par un examen anatomopathologique (histologique ou cytologique).
• > 6 mois entre la fin de la chimiothérapie (néo)adjuvante/radiothérapie adjuvante antérieure et le moment de la récidive de la maladie
• au moins une lésion mesurable ou évaluable selon RECIST version 1.1 ; les lésions mesurables ne doivent pas avoir reçu de traitement local tel que la radiothérapie (les lésions situées dans la zone de radiothérapie précédente peuvent également être des cibles facultatives si la progression est confirmée et si elles répondent aux critères RECIST 1.1)
• Score ECOG : 0 à 1.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction organique adéquate, avec les valeurs de test de laboratoire suivantes requises lors du dépistage.
• Critères de prise de sang de routine à respecter. Taux d'hémoglobine (HB) ≥ 90 g/L (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours). Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Numération plaquettaire (PLT) ≥100×109/L (pas d'interleukine 11 ou de TPO dans les 14 jours). Nombre de globules blancs (WBC) ≥4,0 × 109/L (pas de facteur de stimulation des granulocytes dans les 14 jours).
• Des tests biochimiques sont nécessaires pour répondre aux critères suivants. Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). ALT et AST ≤ 2,5 LSN. Cr ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 60 ml/min, (formule de Cockcroft-Gault).

Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL). Pour les sujets présentant des métastases hépatiques, l'AST et l'ALT doivent être ≤ 5 x LSN, leucocytes ≥ 4 x 109/L, plaquettes non transfusées ≥ 100 x 109/L, valeur absolue des neutrophiles (ANC) sans traitement par facteur de stimulation des granulocytes ≥ 1,5 x 109/ L, hémoglobine ≥ 90 g/L

• Évaluation par échographie Doppler : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ limite inférieure de la normale (50 %).
• Coagulation adéquate, définie comme un rapport international normalisé (INR) ou un temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN.
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude, et pendant la période suivant la dernière dose et pendant au moins 180 jours après la chimiothérapie. Il est recommandé de commencer la contraception au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude ; les hommes non stériles doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose et la chimiothérapie. Il est recommandé de commencer la contraception au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude.
• Si un traitement local des métastases, comme la radiothérapie ou l'ablation, est effectué, ils peuvent également être inscrits après 14 jours de lavage tant qu'une lésion évaluable est toujours présente et que le traitement local n'est pas suivi d'une thérapie antitumorale telle que ciblée, chimiothérapie ou immunothérapie.

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité à l'un des médicaments testés et à leurs excipients, ou antécédents d'allergie sévère, ou contre-indication au médicament testé.
• Antécédents ou stade actif de maladie auto-immune.
• métastases cérébrales symptomatiques/asymptomatiques
• CT évocateur de lésions ulcéreuses définies ou de sang occulte fécal positif (risque de saignement et aptitude à l'inscription tel que déterminé par l'investigateur)
• Antécédents de saignements anormaux (sauf épistaxis) signalés 14 jours avant l'inscription
• greffe allogénique antérieure de moelle osseuse ou greffe d'organe
• fibrose pulmonaire congénitale, pneumonie d'origine médicamenteuse, pneumonie mécanisée ou pneumonie active confirmée par TDM
• Test VIH positif, hépatite B ou C active, tuberculose active.
• Douleur cancéreuse incontrôlée.
• précédent vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou devant être administré pendant ou dans les 5 mois suivant la fin de l'essai
• Traitement antérieur avec des anticorps PD-1/PD-L1, des anticorps CTLA-4 ou d'autres thérapies ciblant les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 et/ou du VEGFR ou ne s'est pas remis des événements indésirables causés par l'administration > 4 semaines avant (c'est-à-dire, ne sont pas retournés à ≤ la 1re année ou les niveaux de base)).
• Application systémique de glucocorticoïdes ou d'immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant le début de l'essai (remarque : les glucocorticoïdes et les salicorticoïdes inhalés sont autorisés).
• Présence connue de métastases symptomatiques du SNC et/ou de méningite carcinomateuse. Les patients ayant des antécédents de métastases du SNC ou de compression de la moelle épinière peuvent être inclus dans l'étude s'ils sont clairement traités et cliniquement stables après l'arrêt des anticonvulsivants et des stéroïdes pendant 4 semaines avant la première dose de l'étude.
• Avoir une contre-indication à l'utilisation d'hormones.
• Avoir plusieurs facteurs qui interfèrent avec l'administration orale de médicaments (par exemple, incapacité à avaler, diarrhée chronique et occlusion intestinale)
• neuropathie périphérique ≥ NCI CTCAE grade 2.
• Hypercalcémie incontrôlable ou symptomatique.
• infections nécessitant des antibiotiques dans les 14 jours précédant le début de l'essai
• entérocolite chronique.
• Patients porteurs de métastases osseuses à risque de paraplégie.
• Patients atteints de toute maladie grave et/ou non contrôlée, y compris : Patients dont le contrôle de la pression artérielle est sous-optimal (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) sous traitement antihypertenseur ; patients atteints d'ischémie myocardique de classe II ou supérieure ou d'infarctus du myocarde, arythmies (y compris intervalle QT ≥ 480 ms); insuffisance cardiaque de classe III-IV selon les critères de la NYHA, ou échographie cardiaque suggérant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % chez les patients. Infections graves actives ou non contrôlées. Maladie du foie telle que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite chronique active. Diabète sucré mal contrôlé (glycémie à jeun (FBG) > 10 mmol/L). Routine urinaire évocatrice de protéines urinaires ≥++ et quantification confirmée des protéines urinaires sur 24 heures > 1,0 g.
• Plaies ou fractures non traitées à long terme 23) Sujets incapables de recevoir un placement veineux central transpériphérique (PICC)
• Sujets présentant une coagulation anormale (INR> 1,5 ou APTT> 1,5 × LSN), avec tendance hémorragique ou sous traitement thrombolytique ou anticoagulant. Tendances hémorragiques et thrombotiques héréditaires ou acquises connues telles que : hémophilie, troubles de la coagulation, thrombocytopénie, hypersplénisme, etc. Saignement actif dans les 14 ans précédant l'entrée à l'étude.
• Intervention chirurgicale majeure (craniotomie, chirurgie à cœur ouvert ou à cœur ouvert) dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude, ou besoin anticipé d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude, ou chirurgie non diagnostique dans les 4 semaines précédant le début de l'étude procès.
• antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 3 mois précédant l'inscription au traitement ; ou événements thrombotiques artériels/veineux tels que les accidents vasculaires cérébraux (à l'exception de l'infarctus cérébral stable tel qu'évalué par l'investigateur), la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire (sauf en cas de guérison)
• Liquide thoracoabdominal cliniquement significatif, y compris tout liquide thoracoabdominal détectable à l'examen physique, précédemment traité ou nécessitant encore un traitement
• Pneumopathie interstitielle nécessitant une hormonothérapie stéroïdienne.
• troubles métaboliques incontrôlés ou autres maladies organiques ou systémiques non malignes ou réactions secondaires au cancer pouvant entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie
• Patients souffrant de dénutrition importante.
• Patients ayant des antécédents d'abus de substances psychotropes et d'incapacité à s'abstenir ou souffrant de troubles psychiatriques
• les personnes ayant des antécédents d'immunodéficience, y compris des tests positifs pour le VIH ou d'autres troubles d'immunodéficience acquis, congénitaux, ou des antécédents de transplantation d'organes
• Antécédents d'autres tumeurs malignes primaires, à l'exception de 1) malignités en rémission complète depuis au moins 2 ans avant l'inscription et ne nécessitant aucun autre traitement pendant la période d'étude ; 2) les cancers de la peau autres que les mélanomes ou les naevus malins à taches de rousseur qui ont été traités de manière adéquate et ne présentent aucun signe de récidive de la maladie ; et 3) les carcinomes in situ qui ont été traités de manière adéquate et ne présentent aucun signe de récidive de la maladie.
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• ceux qui, de l'avis de l'investigateur, ont une maladie concomitante grave qui compromet la sécurité du patient ou interfère avec la capacité du patient à terminer l'étude
• Participer à un autre essai dans les 30 jours précédant le début de l'essai, ou planifier de participer à un autre essai pendant que l'essai est en cours.
• Inclusion dans la ligne avec les conditions les plus strictes, s'il y a double emploi.