TRAC Locus-indsat CD19-målrettet STAR-T celleterapi i r/r B-NHL

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-75 (inklusive).

2. Patienter med histologisk bekræftet CD19-positiv B-celle NHL, herunder følgende typer defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016:

   • Diffust storcellet B-celle lymfom ikke andet specificeret (DLBCL-NOS), inklusive aktiveret B-celle type (ABC) / Germinal center B-celle type (GCB);
   • Primært mediastinalt (thymus) stort B-celle lymfom (PMBCL);
   • Transformeret follikulært lymfom (TFL);
   • Højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer (HGBCL);
   • Follikulært lymfom (FL);
   • Mantelcellelymfom (MCL) [patologisk bekræftet, med dokumentation for monoklonale B-celler, der har en kromosomtranslokation t(11;14)(q13;q32) og/eller overudtrykker cyclin D1];
   • Marginal zone lymfom (MZL), herunder nodal eller milt marginal zone B-celle lymfom og slimhinde-associeret lymfoid væv (MALT) lymfom.

3. Tilbagefald efter behandling med ≥2 linjer systemisk terapi for alle ovennævnte sygdomstyper, eller refraktær sygdom for aggressive typer (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL og HGBCL). Tilbagefaldssygdom er defineret som sygdomsprogression efter sidste kur. Refraktær sygdom er defineret som ingen CR til førstelinjebehandling:

   • PD som bedste respons på førstelinjebehandling, eller
   • SD som bedste respons efter mindst 4 cyklusser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser R-CHOP), eller
   • PR som bedste respons efter mindst 6 cyklusser og biopsi-påvist resterende sygdom eller sygdomsprogression ≤ 6 måneders behandling, eller
   • Refraktær post-autolog stamcelletransplantation (ASCT) i. Sygdomsprogression eller recidiv mindre end eller lig med 12 måneders ASCT (skal have biopsi bevist recidiv hos recidiverende individer) ii. Hvis salvage-terapi gives post-ASCT, må individet ikke have haft noget respons på eller haft tilbagefald efter den sidste behandlingslinje.

4. Individer skal have modtaget tilstrækkelig forudgående behandling:

   • For MCL skal tidligere behandling have omfattet:

     • Antracyklin eller bendamustin-holdig kemoterapi og
     • Anti-CD20 monoklonalt antistof (medmindre investigator fastslår, at tumor er CD20-negativ) og
     • Brutons tyrosinkinasehæmmer (BTKi)

   • For andre typer skal forudgående behandling have omfattet:

     • Anti-CD20 monoklonalt antistof (medmindre investigator fastslår, at tumor er CD20-negativ) og
     • Antracyklinholdig kemoterapibehandling.
   • For individ med transformeret FL skal have tilbagefald eller refraktær sygdom efter transformation til DLBCL.
5. Den estimerede overlevelsestid er over 3 måneder.
6. Scoren for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) er 0-2.
7. Ifølge Lugano responskriterier 2014 skal der være mindst ét ​​evaluerbart tumorfokus. Evaluerbart tumorfokus blev defineret som det med den længste diameter af intranodal fokus > 1,5 cm, den længste diameter af ekstranodal fokus > 1,0 cm vurderet ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
8. Forsøgspersoner skal være villige til at gennemgå enten udskåret eller stornåls lymfeknude- eller vævsbiopsi eller give formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok eller friskskåret ufarvede objektglas.
9. Funktioner af vigtige organer opfylder følgende krav: Ekkokardiografi viste venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50%. Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre grænse for normalområdet (ULN) eller endogen kreatininclearance ≥45mL/min (cockcroft-gault-formel); Alanin ULN, Total bilirubin ≤1,5× ULN; Lungefunktion: ≤CTCAE grad 1 dyspnø og iltmætning af blod (SaO2) ≥91% i indeklima.
10. Blodrutine (normale værdier skal ikke opnås med vækstfaktorer, og hæmocytopeni forårsaget af lymfominvasion af knoglemarv er ikke underlagt betingelserne nedenfor): hæmoglobin (Hgb) ≥80g/L, neutrofiltal (ANC) ≥1×10^6 /L, blodplade (PLT) ≥75×10^9/L.
11. Graviditetstests for kvinder i den fødedygtige alder skal være negative; Både mænd og kvinder blev enige om at bruge effektiv prævention under behandlingen og i løbet af det efterfølgende 1 år.
12. Toksicitet fra tidligere antitumorbehandling ≤ grad 1 (i henhold til CTCAE version 5.0) eller til et acceptabelt niveau af inklusions-/eksklusionskriterier (andre toksiciteter såsom alopeci og vitiligo vurderet af investigator ikke at udgøre nogen sikkerhedsrisiko for forsøgspersonen).
13. Ingen tydelige arvelige sygdomme.
14. I stand til at forstå kravene og spørgsmålene i forsøget og villig til at deltage i klinisk forskning efter behov.
15. Informeret samtykke skal underskrives.

Ekskluderingskriterier:

1. I løbet af screeningsperioden var der invasion af centralnervesystemet (CNS) eller en historie med klinisk signifikante sygdomme i centralnervesystemet, såsom epilepsi og cerebrovaskulære sygdomme.
2. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller som ikke accepterer at bruge effektiv prævention under behandlingen og i løbet af det efterfølgende 1 år.
3. Anamnese med allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation.
4. Historie om andre maligniteter, der ikke har været i remission.
5. Patienter med primær immundefekt eller autoimmune sygdomme, der kræver immunsuppressiv behandling.
6. Modtog strålebehandling inden for 3 måneder før indskrivning.
7. Modtog immunterapilægemidler inden for 4 uger før tilmelding, såsom anti-programmeret død 1 (PD-1) antistof, anti-programmeret død ligand 1 (PD-L1) antistof, CD19/CD3-bispecifikt antistof, og så videre.
8. Patienter, der modtog immuncellulær behandling inden for 6 måneder før indskrivning.
9. Bekræftet bevis viser positivitet af anti-CD19 scFv-reaktion i patientserum.
10. Patienter, der deltog i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før indskrivning.
11. Ukontrollerede infektionssygdomme eller andre alvorlige sygdomme, herunder men ikke begrænset til infektioner [f.eks. human immundefektvirus (HIV) infektion eller akut eller kronisk aktiv hepatitis B (HBV) eller C (HCV) infektion], kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, arytmier , eller som udgør en uforudsigelig risiko efter den behandlende læges vurdering.
12. Tilstedeværelsen af ​​ukontrollerbar serøs membranvæske, såsom massiv pleuraeffusion eller ascites.
13. En historie med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 3 måneder før tilmelding.
14. Større operationer eller traumer opstod inden for 28 dage før indskrivningen, eller større bivirkninger er ikke blevet genoprettet.
15. Anamnese med allergi over for nogen af ​​ingredienserne i celleprodukter.
16. Tilstande, hvor en kendt psykisk eller fysisk sygdom forstyrrer samarbejdet med undersøgelsens krav eller forstyrrer resultaterne eller fortolkningen af ​​resultaterne og efter den terapeutiske undersøgers opfattelse gør patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelse.
17. Der er den situation, at forskerens dømmekraft vil forstyrre hele undersøgelsesdeltagelsen; Situationer, hvor der er betydelig risiko for emnet; Eller forstyrrer fortolkningen af ​​forskningsdata.
18. Manglende evne til at forstå eller manglende vilje til at underskrive informeret samtykke.
19. Forskere mener, at andre grunde ikke egner sig til kliniske forsøg.