TRAC Terapia cellulare STAR-T mirata al CD19 inserita nel locus in r/r B-NHL

Criterio di inclusione:

1. Età 18-75 (inclusi).

2. Pazienti con NHL a cellule B positivo per CD19 confermato istologicamente, inclusi i seguenti tipi definiti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 2016:

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL-NOS), incluso tipo di cellule B attivate (ABC) / tipo di cellule B del centro germinale (GCB);
   • Linfoma primario del mediastino (timico) a grandi cellule B (PMBCL);
   • Linfoma follicolare trasformato (TFL);
   • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 (HGBCL);
   • Linfoma follicolare (FL);
   • Linfoma a cellule del mantello (MCL) [patologicamente confermato, con documentazione di cellule B monoclonali che hanno una traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraesprimono ciclina D1];
   • Linfoma della zona marginale (MZL), compreso il linfoma a cellule B della zona marginale nodale o splenica e il linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT).

3. Recidiva dopo trattamento con ≥2 linee di terapia sistemica per tutti i suddetti tipi di malattia o malattia refrattaria per i tipi aggressivi (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL e HGBCL). La malattia da recidiva è definita come progressione della malattia dopo l'ultimo regime. La malattia refrattaria è definita come nessuna risposta completa alla terapia di prima linea:

   • PD come migliore risposta alla terapia di prima linea, o
   • SD come migliore risposta dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (p. es., 4 cicli di R-CHOP), o
   • PR come migliore risposta dopo almeno 6 cicli e malattia residua comprovata da biopsia o progressione della malattia ≤ 6 mesi di terapia, o
   • Trapianto di cellule staminali post-autologo refrattario (ASCT) i. Progressione della malattia o recidiva inferiore o uguale a 12 mesi di ASCT (deve avere una recidiva dimostrata dalla biopsia nei soggetti con recidiva) ii. Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, l'individuo deve non aver avuto risposta o aver avuto una ricaduta dopo l'ultima linea di terapia.

4. Gli individui devono aver ricevuto un'adeguata terapia precedente:

   • Per MCL, la terapia precedente deve aver incluso:

     • Chemioterapia contenente antraciclina o bendamustina e
     • Anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è negativo al CD20) e
     • Inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTKi)

   • Per altri tipi, la terapia precedente deve aver incluso:

     • Anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è negativo al CD20) e
     • Regime chemioterapico contenente antraciclina.
   • Per l'individuo con FL trasformato deve avere recidiva o malattia refrattaria dopo la trasformazione in DLBCL.
5. Il tempo di sopravvivenza stimato è di oltre 3 mesi.
6. Il punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) è 0-2.
7. Secondo i criteri di risposta di Lugano 2014, dovrebbe esserci almeno un focolaio tumorale valutabile. Il focus tumorale valutabile è stato definito come quello con il diametro più lungo del focus intranodale > 1,5 cm, il diametro più lungo del focus extranodale > 1,0 cm valutato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI).
8. I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a linfonodo asportato o ad ago grosso o biopsia tissutale, o fornire blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o vetrini non colorati appena tagliati.
9. Le funzioni degli organi importanti soddisfano i seguenti requisiti: L'ecocardiografia ha mostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore del range normale (ULN) o clearance della creatinina endogena ≥45 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Alanina ULN, Bilirubina totale ≤1,5× ULN; Funzione polmonare: dispnea di grado 1 ≤CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) ≥91% in ambiente con aria interna.
10. Routine ematica (i valori normali non devono essere ottenuti con i fattori di crescita e l'emocitopenia causata dall'invasione del linfoma del midollo osseo non è soggetta alle seguenti condizioni): emoglobina (Hgb) ≥80 g/L, conta dei neutrofili (ANC) ≥1×10^6 /L, piastrine (PLT) ≥75×10^9/L.
11. I test di gravidanza per le donne in età fertile devono essere negativi; Sia gli uomini che le donne hanno concordato di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e durante il successivo 1 anno.
12. Tossicità da precedente terapia antitumorale ≤ grado 1 (secondo CTCAE versione 5.0) o a un livello accettabile di criteri di inclusione/esclusione (altre tossicità come alopecia e vitiligine considerate dallo sperimentatore non comportano rischi per la sicurezza del soggetto).
13. Nessuna malattia ereditaria evidente.
14. In grado di comprendere i requisiti e le questioni della sperimentazione e disposto a partecipare alla ricerca clinica come richiesto.
15. Il consenso informato deve essere firmato.

Criteri di esclusione:

1. Durante il periodo di screening, si è verificata un'invasione del sistema nervoso centrale (SNC) o una storia di malattie del sistema nervoso centrale clinicamente significative, come l'epilessia e le malattie cerebrovascolari.
2. Donne in gravidanza o allattamento o che non accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e durante il successivo 1 anno.
3. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi.
4. Storia di altri tumori maligni che non sono stati in remissione.
5. Pazienti con immunodeficienza primaria o malattie autoimmuni che richiedono terapia immunosoppressiva.
6. Radioterapia ricevuta entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
7. Ricevuto farmaci immunoterapici entro 4 settimane prima dell'arruolamento, come anticorpo anti-morte programmata 1 (PD-1), anticorpo anti-morte programmata 1 (PD-L1), anticorpo bispecifico CD19/CD3 e così via.
8. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia immunocellulare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
9. Prove confermate che mostrano la positività della reazione scFv anti-CD19 nel siero del paziente.
10. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
11. Malattie infettive non controllate o altre malattie gravi, comprese ma non limitate a infezioni [ad es. infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione acuta o cronica da epatite attiva B (HBV) o C (HCV)], insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, aritmie , o che rappresentano un rischio imprevedibile secondo il parere del medico curante.
12. La presenza di fluido di membrana sierosa incontrollabile, come un massiccio versamento pleurico o ascite.
13. Una storia di ictus o emorragia intracranica entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
14. Interventi chirurgici o traumi maggiori si sono verificati entro 28 giorni prima dell'arruolamento o non sono stati recuperati effetti collaterali importanti.
15. Storia di allergie a uno qualsiasi degli ingredienti nei prodotti cellulari.
16. Condizioni in cui una malattia mentale o fisica nota interferisce con la cooperazione con i requisiti dello studio o interrompe i risultati o l'interpretazione dei risultati e, secondo l'opinione dello sperimentatore terapeutico, rende il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.
17. C'è la situazione in cui il giudizio del ricercatore interferirà con l'intera partecipazione allo studio; Situazioni in cui vi è un rischio significativo per il soggetto; O interferisce con l'interpretazione dei dati della ricerca.
18. Incapacità di comprendere o mancanza di volontà di firmare il consenso informato.
19. I ricercatori ritengono che altri motivi non siano adatti per gli studi clinici.