TRAC 位点插入的 CD19 靶向 STAR-T 细胞疗法治疗 r/r B-NHL

纳入标准：

1. 18-75岁（含）。

2. 经组织学证实为 CD19 阳性 B 细胞 NHL 的患者，包括世界卫生组织 (WHO) 2016 年定义的以下类型：

   • 未另行说明的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL-NOS)，包括活化 B 细胞型 (ABC) / 生发中心 B 细胞型 (GCB)；
   • 原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)；
   • 转化的滤泡性淋巴瘤（TFL）；
   • 具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL)；
   • 滤泡性淋巴瘤 (FL)；
   • 套细胞淋巴瘤 (MCL) [经病理证实，并记录了具有染色体易位 t(11;14)(q13;q32) 和/或过度表达细胞周期蛋白 D1 的单克隆 B 细胞]；
   • 边缘区淋巴瘤 (MZL)，包括结节或脾脏边缘区 B 细胞淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤。

3. 上述所有病种≥2线全身治疗后复发，或侵袭型（DLBCL-NOS、PMBCL、TFL和HGBCL）难治性疾病。 疾病复发定义为在上次治疗后疾病进展。 难治性疾病定义为一线治疗无 CR：

   • PD 作为对一线治疗的最佳反应，或
   • SD 为至少 4 个一线治疗周期（例如 4 个周期的 R-CHOP）后的最佳反应，或
   • PR 为至少 6 个周期后的最佳反应且经活检证实的残留疾病或疾病进展≤ 6 个月的治疗，或
   • 难治性后自体干细胞移植 (ASCT) i.疾病进展或复发少于或等于 12 个月的 ASCT（必须有活检证明复发的个体复发） ii. 如果在 ASCT 后给予补救治疗，则个体必须对最后一次治疗没有反应或复发。

4. 个人必须接受过充分的先前治疗：

   • 对于 MCL，先前的治疗必须包括：

     • 含蒽环类或苯达莫司汀的化疗和
     • 抗 CD20 单克隆抗体（除非研究者确定肿瘤为 CD20 阴性）和
     • 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi)

   • 对于其他类型，先前的治疗必须包括：

     • 抗 CD20 单克隆抗体（除非研究者确定肿瘤为 CD20 阴性）和
     • 含蒽环类药物的化疗方案。
   • 对于转化为 FL 的个体，在转化为 DLBCL 后必须有复发或难治性疾病。
5. 估计生存时间超过3个月。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分为 0-2。
7. 根据 2014 年卢加诺反应标准，应该至少有一个可评估的肿瘤病灶。 可评估的肿瘤病灶定义为结内病灶最长直径>1.5cm，通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）评估的结外病灶最长直径>1.0cm。
8. 受试者必须愿意接受切除或大针淋巴结或组织活检，或提供福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块或新鲜切割的未染色载玻片。
9. 重要脏器功能符合下列要求：超声心动图显示左心室射血分数≥50%。 血清肌酐≤1.5×正常范围上限（ULN）或内源性肌酐清除率≥45mL/min（cockcroft-gault公式）；丙氨酸ULN，总胆红素≤1.5×ULN；肺功能：≤CTCAE 1级呼吸困难，室内空气环境血氧饱和度（SaO2）≥91%。
10. 血常规（生长因子不能取正常值，淋巴瘤侵犯骨髓引起的血细胞减少不符合下列条件）：血红蛋白（Hgb）≥80g/L，中性粒细胞计数（ANC）≥1×10^6 /L，血小板（PLT）≥75×10^9/L。
11. 育龄妇女妊娠试验应为阴性；男性和女性都同意在治疗期间和随后的 1 年内使用有效的避孕措施。
12. 先前抗肿瘤治疗的毒性≤ 1 级（根据 CTCAE 5.0 版）或可接受的纳入/排除标准水平（研究者认为其他毒性如脱发和白斑不会对受试者造成安全风险）。
13. 无明显遗传病。
14. 能够理解试验的要求和事项，愿意按要求参加临床研究。
15. 必须签署知情同意书。

排除标准：

1. 在筛选期间，存在中枢神经系统（CNS）侵犯或具有临床意义的中枢神经系统疾病病史，例如癫痫和脑血管疾病。
2. 怀孕或哺乳的妇女，或不同意在治疗期间和随后 1 年内使用有效避孕措施的妇女。
3. 同种异体造血干细胞移植或器官移植史。
4. 其他尚未缓解的恶性肿瘤病史。
5. 需要免疫抑制治疗的原发性免疫缺陷或自身免疫性疾病患者。
6. 入组前3个月内接受过放疗。
7. 入组前4周内接受过免疫治疗药物，如抗程序性死亡1（PD-1）抗体、抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体、CD19/CD3双特异性抗体等。
8. 在入组前 6 个月内接受过任何免疫细胞治疗的患者。
9. 证实的证据显示患者血清中抗 CD19 scFv 反应呈阳性。
10. 入组前 4 周内参加过其他临床试验的患者。
11. 不受控制的传染病或其他严重疾病，包括但不限于感染[例如，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或急性或慢性活动性乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染]、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常，或者在主治医师看来会造成不可预测的风险。
12. 存在无法控制的浆膜液，如大量胸腔积液或腹水。
13. 入组前 3 个月内有中风或颅内出血病史。
14. 入组前 28 天内发生过重大手术或外伤，或主要副作用尚未恢复。
15. 对细胞产品中的任何成分过敏的历史。
16. 已知的精神或身体疾病干扰研究要求的合作或破坏结果或结果解释的情况，并且根据治疗研究者的意见，使患者不适合参与研究。
17. 存在研究者的判断会干扰整个研究参与的情况；受试者面临重大风险的情况；或者干扰研究数据的解释。
18. 无法理解或不愿签署知情同意书。
19. 研究人员认为还有其他原因不适合进行临床试验。