Buněčná terapie STAR-T v r/r B-NHL zacílená na CD19 s vloženým lokusem TRAC

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 (včetně).

2. Pacienti s histologicky potvrzeným CD19-pozitivním NHL B-buněk, včetně následujících typů definovaných Světovou zdravotnickou organizací (WHO) 2016:

   • Difuzní velkobuněčný B-lymfom jinak nespecifikovaný (DLBCL-NOS), včetně typu aktivovaných B-buněk (ABC) / typu B-buněk zárodečného centra (GCB);
   • Primární mediastinální (thymický) velký B-buněčný lymfom (PMBCL);
   • transformovaný folikulární lymfom (TFL);
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně s přestavbami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (HGBCL);
   • folikulární lymfom (FL);
   • Lymfom z plášťových buněk (MCL) [patologicky potvrzený, s dokumentací monoklonálních B buněk, které mají chromozomovou translokaci t(11;14)(q13;q32) a/nebo nadměrně exprimují cyklin D1];
   • Lymfom marginální zóny (MZL), včetně lymfomu B-buněk marginální zóny uzlin nebo sleziny a lymfomu lymfoidní tkáně spojené se sliznicí (MALT).

3. Relaps po léčbě ≥2 řádkovou systémovou terapií u všech výše uvedených typů onemocnění nebo refrakterní onemocnění u agresivních typů (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL a HGBCL). Relaps onemocnění je definován jako progrese onemocnění po posledním režimu. Refrakterní onemocnění je definováno jako žádná CR k léčbě první linie:

   • PD jako nejlepší odpověď na terapii první linie, popř
   • SD jako nejlepší odpověď po alespoň 4 cyklech terapie první linie (např. 4 cyklech R-CHOP), popř.
   • PR jako nejlepší odpověď po alespoň 6 cyklech a biopsií prokázané reziduální onemocnění nebo progrese onemocnění ≤ 6 měsíců terapie, nebo
   • Refrakterní postautologní transplantace kmenových buněk (ASCT) i. Progrese onemocnění nebo relaps méně než nebo rovný 12 měsícům ASCT (u pacientů s relapsem musí být biopsií prokázána recidiva) ii. Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, jedinec nemusel mít žádnou odpověď na poslední linii terapie nebo po ní recidivoval.

4. Jednotlivci musí dostat adekvátní předchozí terapii:

   • U MCL musí předchozí terapie zahrnovat:

     • Chemoterapie obsahující antracyklin nebo bendamustin a
     • Anti-CD20 monoklonální protilátka (pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní) a
     • Brutonův inhibitor tyrosinkinázy (BTKi)

   • U ostatních typů musí předchozí terapie zahrnovat:

     • Anti-CD20 monoklonální protilátka (pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní) a
     • Režim chemoterapie obsahující antracyklin.
   • U jedince s transformovanou FL musí mít po transformaci na DLBCL relaps nebo refrakterní onemocnění.
5. Odhadovaná doba přežití je přes 3 měsíce.
6. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0-2.
7. Podle kritérií Lugano response 2014 by mělo existovat alespoň jedno vyhodnotitelné nádorové ložisko. Hodnotitelné ohnisko tumoru bylo definováno jako ohnisko s nejdelším průměrem intranodálního ohniska > 1,5 cm, nejdelším průměrem extranodálního ohniska > 1,0 cm hodnoceným pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
8. Subjekty musí být ochotny podstoupit buď vyříznutou nebo velkou jehlou biopsii lymfatických uzlin nebo tkáně, nebo poskytnout blokádu nádorové tkáně fixované v parafínu (FFPE) nebo čerstvě nařezaná nebarvená sklíčka.
9. Funkce důležitých orgánů splňují následující požadavky: Echokardiografie prokázala ejekční frakci levé komory ≥50 %. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo clearance endogenního kreatininu ≥ 45 ml/min (cockcroft-gaultův vzorec); alanin ULN, celkový bilirubin ≤1,5× ULN; Plicní funkce: ≤ CTCAE stupeň 1 dušnost a saturace krve kyslíkem (SaO2) ≥91 % v prostředí vnitřního vzduchu.
10. Krevní rutina (normální hodnoty nelze získat s růstovými faktory a hemocytopenie způsobená lymfomovou invazí do kostní dřeně nepodléhá níže uvedeným podmínkám): hemoglobin (Hgb) ≥80 g/l, počet neutrofilů (ANC) ≥1×10^6 /L, krevní destičky (PLT) ≥75×10^9/L.
11. Těhotenské testy pro ženy ve fertilním věku musí být negativní; Muži i ženy souhlasili s používáním účinné antikoncepce během léčby a během následujícího 1 roku.
12. Toxicita z předchozí protinádorové terapie ≤ stupeň 1 (podle CTCAE verze 5.0) nebo přijatelná úroveň kritérií pro zařazení/vyloučení (jiné toxicity, jako je alopecie a vitiligo, které výzkumník považuje za nepředstavující žádné bezpečnostní riziko pro subjekt).
13. Žádné zjevné dědičné choroby.
14. Schopný porozumět požadavkům a záležitostem studie a ochoten se podle potřeby účastnit klinického výzkumu.
15. Informovaný souhlas musí být podepsán.

Kritéria vyloučení:

1. Během období screeningu došlo k invazi centrálního nervového systému (CNS) nebo v anamnéze klinicky významných onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie a cerebrovaskulární onemocnění.
2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které nesouhlasí s používáním účinné antikoncepce během léčby a během následujícího 1 roku.
3. Historie alogenní transplantace krvetvorných buněk nebo transplantace orgánů.
4. Anamnéza jiných malignit, které nebyly v remisi.
5. Pacienti s primární imunodeficiencí nebo autoimunitními onemocněními vyžadujícími imunosupresivní léčbu.
6. Během 3 měsíců před zařazením podstoupil radioterapii.
7. Dostali imunoterapeutické léky do 4 týdnů před zařazením, jako je protilátka proti programované smrti 1 (PD-1), protilátka proti ligandu programované smrti 1 (PD-L1), bispecifická protilátka CD19/CD3 a tak dále.
8. Pacienti, kteří dostali jakoukoli imunocelulární terapii během 6 měsíců před zařazením.
9. Potvrzený důkaz prokazující pozitivitu anti-CD19 scFv reakce v séru pacienta.
10. Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií během 4 týdnů před zařazením.
11. Nekontrolovaná infekční onemocnění nebo jiná závažná onemocnění, včetně, ale bez omezení na infekce [např. infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (HBV) nebo C (HCV) infekce], městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, arytmie , nebo které představují podle názoru ošetřujícího lékaře nepředvídatelné riziko.
12. Přítomnost nekontrolovatelné serózní membránové tekutiny, jako je masivní pleurální výpotek nebo ascites.
13. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 3 měsíců před zařazením.
14. Během 28 dnů před zařazením do studie došlo k velkému chirurgickému zákroku nebo traumatu nebo nedošlo k vyléčení hlavních vedlejších účinků.
15. Historie alergií na kteroukoli ze složek v buněčných produktech.
16. Stavy, kdy známá duševní nebo fyzická nemoc narušuje spolupráci s požadavky studie nebo narušuje výsledky nebo interpretaci výsledků a podle názoru terapeutického zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro účast ve studii.
17. Nastává situace, že úsudek výzkumníka bude zasahovat do celé účasti na studii; Situace, kdy existuje významné riziko pro subjekt; Nebo zasahuje do interpretace výzkumných dat.
18. Neschopnost porozumět nebo neochota podepsat informovaný souhlas.
19. Vědci se domnívají, že jiné důvody nejsou pro klinické studie vhodné.