TRAC-Locus-insertierter CD19-Targeting-STAR-T-Zelltherapie bei r/r B-NHL

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-75 (einschließlich).

2. Patienten mit histologisch bestätigtem CD19-positivem B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 definierten Typen:

   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom nicht anders spezifiziert (DLBCL-NOS), einschließlich aktivierter B-Zell-Typ (ABC)/Keimzentrums-B-Zell-Typ (GCB);
   • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL);
   • Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL);
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (HGBCL);
   • Follikuläres Lymphom (FL);
   • Mantelzell-Lymphom (MCL) [pathologisch bestätigt, mit Dokumentation von monoklonalen B-Zellen, die eine Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) aufweisen und/oder Cyclin D1 überexprimieren];
   • Marginalzonen-Lymphom (MZL), einschließlich B-Zell-Marginalzonen-Lymphom des Knotens oder der Milz und Schleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)-Lymphom.

3. Rückfall nach Behandlung mit ≥ 2 Zeilen systemischer Therapie für alle oben genannten Krankheitstypen oder refraktäre Krankheit für aggressive Typen (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL und HGBCL). Rezidiv-Krankheit ist definiert als Krankheitsprogression nach der letzten Behandlung. Refraktäre Erkrankung ist definiert als kein CR zur Erstlinientherapie:

   • PD als bestes Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, oder
   • SD als bestes Ansprechen nach mindestens 4 Zyklen Erstlinientherapie (z. B. 4 Zyklen R-CHOP) oder
   • PR als bestes Ansprechen nach mindestens 6 Zyklen und durch Biopsie nachgewiesener Resterkrankung oder Krankheitsprogression ≤ 6 Monate Therapie, oder
   • Refraktäre postautologe Stammzelltransplantation (ASCT) i. Krankheitsprogression oder Rückfall von weniger als oder gleich 12 Monaten ASCT (muss ein durch Biopsie nachgewiesenes Wiederauftreten bei Personen mit Rückfall aufweisen) ii. Wenn eine Salvage-Therapie nach der ASCT gegeben wird, muss die Person auf die letzte Therapielinie nicht angesprochen haben oder einen Rückfall erlitten haben.

4. Einzelpersonen müssen eine angemessene vorherige Therapie erhalten haben:

   • Bei MCL muss die vorherige Therapie Folgendes umfasst haben:

     • Anthrazyklin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie und
     • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und
     • Brutons Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi)

   • Bei anderen Arten muss die vorherige Therapie Folgendes beinhaltet haben:

     • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und
     • Anthrazyklinhaltige Chemotherapie.
   • Für Personen mit transformiertem FL muss nach der Transformation zu DLBCL ein Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung vorliegen.
5. Die geschätzte Überlebenszeit beträgt über 3 Monate.
6. Der Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-2.
7. Gemäss Lugano Response Criteria 2014 sollte mindestens ein auswertbarer Tumorherd vorhanden sein. Auswertbarer Tumorfokus wurde definiert als der mit dem längsten Durchmesser des intranodalen Fokus > 1,5 cm, dem längsten Durchmesser des extranodalen Fokus > 1,0 cm, bewertet durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).
8. Die Probanden müssen bereit sein, sich entweder ausgeschnittenen oder großnadeligen Lymphknoten- oder Gewebebiopsien zu unterziehen oder einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblock oder frisch geschnittene, ungefärbte Objektträger bereitzustellen.
9. Die Funktionen wichtiger Organe erfüllen die folgenden Anforderungen: Die Echokardiographie zeigte eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥50 %. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Alanin ULN, Gesamtbilirubin ≤1,5× ULN; Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ CTCAE-Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) ≥ 91 % in Raumluftumgebung.
10. Blutroutine (normale Werte sollten nicht mit Wachstumsfaktoren erhalten werden, und Hämozytopenie, die durch eine Lymphominvasion des Knochenmarks verursacht wird, unterliegt nicht den nachstehenden Bedingungen): Hämoglobin (Hgb) ≥ 80 g/l, Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 × 10 ^ 6 /L, Blutplättchen (PLT) ≥75×10^9/L.
11. Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter müssen negativ sein; Sowohl Männer als auch Frauen erklärten sich bereit, während der Behandlung und während des folgenden Jahres eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
12. Toxizität durch vorherige Antitumortherapie ≤ Grad 1 (gemäß CTCAE-Version 5.0) oder ein akzeptables Maß an Einschluss-/Ausschlusskriterien (andere Toxizitäten wie Alopezie und Vitiligo, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
13. Keine offensichtlichen Erbkrankheiten.
14. Kann die Anforderungen und Angelegenheiten der Studie verstehen und ist bereit, bei Bedarf an klinischer Forschung teilzunehmen.
15. Die Einverständniserklärung muss unterschrieben werden.

Ausschlusskriterien:

1. Während des Untersuchungszeitraums gab es eine Invasion des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine Vorgeschichte klinisch signifikanter Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie und zerebrovaskuläre Erkrankungen.
2. Frauen, die schwanger sind oder stillen oder die einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Behandlung und während des folgenden Jahres nicht zustimmen.
3. Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
4. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die nicht in Remission waren.
5. Patienten mit primärer Immunschwäche oder Autoimmunerkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie erfordern.
6. Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
7. Erhaltene Immuntherapeutika innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, wie z. B. Antikörper gegen den programmierten Tod 1 (PD-1), Antikörper gegen den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1), CD19 / CD3-bispezifischer Antikörper usw.
8. Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme eine immunzelluläre Therapie erhalten haben.
9. Bestätigte Beweise, die eine Positivität der Anti-CD19-scFv-Reaktion im Patientenserum zeigen.
10. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme an anderen klinischen Studien teilgenommen haben.
11. Unkontrollierte Infektionskrankheiten oder andere schwere Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen [z. B. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder akute oder chronische aktive Hepatitis B (HBV) oder C (HCV)-Infektion], dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Arrhythmien , oder die nach Ansicht des behandelnden Arztes ein nicht vorhersehbares Risiko darstellen.
12. Das Vorhandensein von unkontrollierbarer seröser Membranflüssigkeit, wie massiver Pleuraerguss oder Aszites.
13. Eine Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
14. Größere Operationen oder Traumata traten innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme auf oder größere Nebenwirkungen wurden nicht behoben.
15. Vorgeschichte von Allergien gegen einen der Inhaltsstoffe in Zellprodukten.
16. Zustände, bei denen eine bekannte psychische oder körperliche Erkrankung die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigt oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse stört und den Patienten nach Ansicht des therapeutischen Prüfers für eine Studienteilnahme ungeeignet macht.
17. Es gibt die Situation, dass das Urteil des Forschers die gesamte Studienteilnahme beeinträchtigt; Situationen, in denen ein erhebliches Risiko für den Probanden besteht; Oder stört die Interpretation von Forschungsdaten.
18. Unfähigkeit zu verstehen oder nicht bereit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
19. Forscher glauben, dass andere Gründe für klinische Studien nicht geeignet sind.