TRAC Locus-ingebrachte CD19-targeting STAR-T celtherapie in r/r B-NHL

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 (inclusief).

2. Patiënten met histologisch bevestigde CD19-positieve B-cel NHL, waaronder de volgende typen gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016:

   • Diffuus grootcellig B-cellymfoom niet anders gespecificeerd (DLBCL-NOS), inclusief geactiveerd B-celtype (ABC) / kiemcentrum B-celtype (GCB);
   • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom (PMBCL);
   • Getransformeerd folliculair lymfoom (TFL);
   • Hooggradig B-cellymfoom met herschikkingen van MYC en BCL2 en/of BCL6 (HGBCL);
   • Folliculair lymfoom (FL);
   • mantelcellymfoom (MCL) [pathologisch bevestigd, met documentatie van monoklonale B-cellen die een chromosoomtranslocatie t(11;14)(q13;q32) hebben en/of cycline D1 tot overexpressie brengen];
   • Marginale zone-lymfoom (MZL), inclusief B-cellymfoom in de marginale zone of de milt en mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT)-lymfoom.

3. Terugval na behandeling met ≥2 lijnen systemische therapie voor alle bovengenoemde ziektetypen, of refractaire ziekte voor agressieve typen (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL en HGBCL). Terugvalziekte wordt gedefinieerd als ziekteprogressie na het laatste regime. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als geen CR voor eerstelijnsbehandeling:

   • PD als beste reactie op eerstelijnstherapie, of
   • SD als beste respons na ten minste 4 cycli van eerstelijnstherapie (bijv. 4 cycli van R-CHOP), of
   • PR als beste respons na ten minste 6 cycli en door biopsie bewezen resterende ziekte of ziekteprogressie ≤ 6 maanden therapie, of
   • Refractaire post-autologe stamceltransplantatie (ASCT) i. Ziekteprogressie of recidief minder dan of gelijk aan 12 maanden ASCT (bij recidiverende personen moet door biopsie bewezen recidief zijn) ii. Als salvage-therapie na ASCT wordt gegeven, moet het individu geen respons hebben gehad op of zijn teruggevallen na de laatste therapielijn.

4. Individuen moeten vooraf adequate therapie hebben gekregen:

   • Voor MCL moet eerdere therapie het volgende omvatten:

     • Anthracycline of bendamustine-bevattende chemotherapie en
     • Anti-CD20 monoklonaal antilichaam (tenzij de onderzoeker vaststelt dat de tumor CD20-negatief is) en
     • Bruton's tyrosinekinaseremmer (BTKi)

   • Voor andere typen moet eerdere therapie het volgende omvatten:

     • Anti-CD20 monoklonaal antilichaam (tenzij de onderzoeker vaststelt dat de tumor CD20-negatief is) en
     • Anthracyclinebevattend chemotherapieregime.
   • Voor een persoon met getransformeerde FL moet een terugval of refractaire ziekte zijn na transformatie naar DLBCL.
5. De geschatte overlevingstijd is meer dan 3 maanden.
6. De Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score is 0-2.
7. Volgens Lugano-responscriteria 2014 moet er ten minste één evalueerbare tumorfocus zijn. Evalueerbare tumorfocus werd gedefinieerd als die met de langste diameter van intranodale focus> 1,5 cm, de langste diameter van extranodale focus> 1,0 cm beoordeeld door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
8. Proefpersonen moeten bereid zijn een uitgesneden lymfeklier of een weefselbiopsie met een grote naald te ondergaan, of een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok of vers gesneden ongekleurde objectglaasjes te verstrekken.
9. Functies van belangrijke organen voldoen aan de volgende eisen: Echocardiografie toonde een linkerventrikelejectiefractie ≥50%. Serumcreatinine ≤1,5 ​​× bovengrens van het normale bereik (ULN) of endogene creatinineklaring ≥45 ml/min (cockcroft-gault-formule); Alanine ULN, totaal bilirubine ≤1,5× ULN; Longfunctie: ≤CTCAE graad 1 dyspnoe en zuurstofverzadiging van bloed (SaO2) ≥91% in binnenluchtomgeving.
10. Bloedroutine (normale waarden worden niet verkregen met groeifactoren en hemocytopenie veroorzaakt door lymfoominvasie van het beenmerg is niet onderhevig aan de onderstaande voorwaarden): hemoglobine (Hgb) ≥80g/L, aantal neutrofielen (ANC) ≥1×10^6 /L, bloedplaatjes (PLT) ≥75×10^9/L.
11. Zwangerschapstesten voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn; Zowel mannen als vrouwen stemden ermee in effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende het daaropvolgende jaar.
12. Toxiciteit van eerdere antitumortherapie ≤ graad 1 (volgens CTCAE versie 5.0) of tot een aanvaardbaar niveau van opname-/uitsluitingscriteria (andere toxiciteiten zoals alopecia en vitiligo die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen voor de proefpersoon).
13. Geen duidelijke erfelijke ziektes.
14. In staat om de vereisten en zaken van het onderzoek te begrijpen en bereid om indien nodig deel te nemen aan klinisch onderzoek.
15. Geïnformeerde toestemming moet worden ondertekend.

Uitsluitingscriteria:

1. Tijdens de screeningperiode was er sprake van invasie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of een voorgeschiedenis van klinisch significante ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals epilepsie en cerebrovasculaire aandoeningen.
2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die niet akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en gedurende het volgende jaar.
3. Geschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.
4. Geschiedenis van andere maligniteiten die niet in remissie zijn geweest.
5. Patiënten met primaire immunodeficiëntie of auto-immuunziekten die immunosuppressieve therapie nodig hebben.
6. Ontvangen radiotherapie binnen 3 maanden voor inschrijving.
7. Immunotherapie-geneesmiddelen ontvangen binnen 4 weken vóór inschrijving, zoals anti-programmed death 1 (PD-1) antilichaam, anti-programmed death ligand 1 (PD-L1) antilichaam, CD19/CD3-bispecifiek antilichaam, enzovoort.
8. Patiënten die binnen 6 maanden vóór inschrijving een immunocellulaire therapie hebben gekregen.
9. Bevestigd bewijs dat de positieve anti-CD19 scFv-reactie in het serum van de patiënt aantoont.
10. Patiënten die deelnamen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
11. Ongecontroleerde infectieziekten of andere ernstige ziekten, inclusief maar niet beperkt tot infecties [bijv. infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of acute of chronische actieve hepatitis B (HBV) of C (HCV) infectie], congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, aritmieën , of die naar het oordeel van de behandelend arts een onvoorspelbaar risico vormen.
12. De aanwezigheid van oncontroleerbare sereuze membraanvloeistof, zoals massale pleurale effusie of ascites.
13. Een voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
14. Grote operatie of trauma heeft plaatsgevonden binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving, of belangrijke bijwerkingen zijn niet hersteld.
15. Geschiedenis van allergieën voor een van de ingrediënten in celproducten.
16. Aandoeningen waarbij een bekende psychische of lichamelijke ziekte de samenwerking met de vereisten van het onderzoek belemmert of de resultaten of interpretatie van de resultaten verstoort en, naar de mening van de therapeutisch onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
17. Er is de situatie dat het oordeel van de onderzoeker de hele studieparticipatie in de weg staat; Situaties waarin er een aanzienlijk risico voor de proefpersoon is; Of interfereert met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
18. Onvermogen om te begrijpen of onwil om geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
19. Onderzoekers zijn van mening dat andere redenen niet geschikt zijn voor klinische proeven.