Терапия STAR-T клеток STAR-T со встроенным локусом TRAC при р/р B-НХЛ

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет (включительно).

2. Пациенты с гистологически подтвержденной CD19-положительной В-клеточной НХЛ, включая следующие типы, определенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 2016 г.:

   • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не указанная иначе (DLBCL-NOS), включая активированный В-клеточный тип (АВС)/В-клеточный тип зародышевого центра (ГЦБ);
   • Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ);
   • трансформированная фолликулярная лимфома (ТФЛ);
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 (HGBCL);
   • фолликулярная лимфома (ФЛ);
   • Лимфома из мантийных клеток (MCL) [патологически подтвержденная, с документацией моноклональных В-клеток, которые имеют хромосомную транслокацию t(11;14)(q13;q32) и/или гиперэкспрессируют циклин D1];
   • Лимфома маргинальной зоны (MZL), включая узловую или селезеночную В-клеточную лимфому маргинальной зоны и лимфому лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT).

3. Рецидив после лечения ≥2 линий системной терапии для всех вышеперечисленных типов заболевания или рефрактерное заболевание для агрессивных типов (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL и HGBCL). Рецидив заболевания определяется как прогрессирование заболевания после последнего курса лечения. Рефрактерное заболевание определяется как отсутствие полного ответа на терапию первой линии:

   • БП как лучший ответ на терапию первой линии, или
   • SD как наилучший ответ после не менее 4 циклов терапии первой линии (например, 4 цикла R-CHOP) или
   • PR как лучший ответ после как минимум 6 циклов и подтвержденного биопсией остаточного заболевания или прогрессирования заболевания ≤ 6 месяцев терапии, или
   • Рефрактерная постаутологическая трансплантация стволовых клеток (ASCT) i. Прогрессирование заболевания или рецидив менее чем через 12 месяцев после ТГСК (у пациентов с рецидивом должен быть подтвержденный биопсией рецидив) ii. Если спасательная терапия назначается после ТГСК, у человека не должно быть ответа или рецидив после последней линии терапии.

4. Лица должны получить адекватную предшествующую терапию:

   • Для MCL предшествующая терапия должна включать:

     • Химиотерапия, содержащая антрациклин или бендамустин, и
     • Моноклональное антитело к CD20 (если только исследователь не установит, что опухоль является CD20-отрицательной) и
     • Ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTKi)

   • Для других типов предшествующая терапия должна включать:

     • Моноклональное антитело к CD20 (если только исследователь не установит, что опухоль является CD20-отрицательной) и
     • Схема химиотерапии, содержащая антрациклин.
   • У индивидуума с трансформированной ФЛ должен быть рецидив или рефрактерное заболевание после трансформации в ДВККЛ.
5. Расчетное время выживания составляет более 3 месяцев.
6. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
7. В соответствии с критерием ответа Лугано 2014 г. должен быть как минимум один поддающийся оценке очаг опухоли. Оцениваемый опухолевой очаг определялся как тот, у которого наибольший диаметр внутриузлового очага > 1,5 см, наибольший диаметр экстранодального очага > 1,0 см по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
8. Субъекты должны быть готовы пройти либо иссечение, либо биопсию толстоигольного лимфатического узла или ткани, либо предоставить фиксированный формалином блок опухолевой ткани, залитый парафином (FFPE), или свежесрезанные неокрашенные предметные стекла.
9. Функции важных органов соответствуют следующим требованиям: Эхокардиография показала фракцию выброса левого желудочка ≥50%. креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс эндогенного креатинина ≥45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); аланин ВГН, общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН; Легочная функция: ≤CTCAE степень 1 одышка и насыщение крови кислородом (SaO2) ≥91% в воздушной среде помещения.
10. Общий анализ крови (нормальные значения не должны быть получены с факторами роста, а гемоцитопения, вызванная инвазией лимфомы в костный мозг, не зависит от следующих условий): гемоглобин (Hgb) ≥80 г/л, количество нейтрофилов (ANC) ≥1×10^6 /л, тромбоциты (PLT) ≥75×10^9/л.
11. Тесты на беременность для женщин детородного возраста должны быть отрицательными; И мужчины, и женщины согласились использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение последующего 1 года.
12. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии ≤ 1 степени (согласно CTCAE версии 5.0) или до приемлемого уровня критериев включения/исключения (другие токсичности, такие как алопеция и витилиго, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности субъекта).
13. Явных наследственных заболеваний нет.
14. Способен понимать требования и вопросы исследования и готов участвовать в клинических исследованиях по мере необходимости.
15. Информированное согласие должно быть подписано.

Критерий исключения:

1. В период скрининга имело место вторжение в центральную нервную систему (ЦНС) или история клинически значимых заболеваний центральной нервной системы, таких как эпилепсия и цереброваскулярные заболевания.
2. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или которые не согласны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение последующего 1 года.
3. История аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов.
4. История других злокачественных новообразований, которые не были в стадии ремиссии.
5. Пациенты с первичным иммунодефицитом или аутоиммунными заболеваниями, требующие иммуносупрессивной терапии.
6. Получил лучевую терапию в течение 3 месяцев до зачисления.
7. Получали иммунотерапевтические препараты в течение 4 недель до зачисления, такие как антитело против запрограммированной смерти 1 (PD-1), антитело против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), CD19/CD3-биспецифическое антитело и так далее.
8. Пациенты, получавшие любую иммуноклеточную терапию в течение 6 мес до включения в исследование.
9. Подтвержденные данные, свидетельствующие о положительном результате реакции анти-CD19 scFv в сыворотке пациента.
10. Пациенты, участвовавшие в других клинических исследованиях в течение 4 недель до включения в исследование.
11. Неконтролируемые инфекционные заболевания или другие серьезные заболевания, включая, помимо прочего, инфекции [например, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или острый или хронический активный гепатит В (ВГВ) или С (ВГС)], застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, аритмии , или которые представляют непредсказуемый риск по мнению лечащего врача.
12. Наличие неконтролируемой серозно-мембранной жидкости, такой как массивный плевральный выпот или асцит.
13. История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 3 месяцев до зачисления.
14. Серьезная операция или травма произошли в течение 28 дней до регистрации, или серьезные побочные эффекты не были устранены.
15. История аллергии на любой из ингредиентов клеточных продуктов.
16. Состояния, при которых известное психическое или соматическое заболевание мешает сотрудничеству с требованиями исследования или нарушает результаты или интерпретацию результатов и, по мнению терапевта-исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.
17. Бывает ситуация, когда мнение исследователя будет мешать участию в исследовании в целом; Ситуации, когда существует значительный риск для субъекта; Или мешает интерпретации данных исследования.
18. Неспособность понять или нежелание подписывать информированное согласие.
19. Исследователи считают, что другие причины не подходят для клинических испытаний.