Terapia de células STAR-T dirigidas a CD19 insertadas en locus TRAC en r/r B-NHL

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-75 (inclusive).

2. Pacientes con LNH de células B CD19 positivo confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016:

   • Linfoma difuso de células B grandes no especificado (DLBCL-NOS), incluido el tipo de células B activadas (ABC) / tipo de células B del centro germinal (GCB);
   • Linfoma primario de células B grandes del mediastino (tímico) (PMBCL);
   • Linfoma folicular transformado (TFL);
   • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 (HGBCL);
   • linfoma folicular (FL);
   • Linfoma de células del manto (MCL) [confirmado patológicamente, con documentación de células B monoclonales que tienen una translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) y/o sobreexpresan ciclina D1];
   • Linfoma de la zona marginal (MZL), incluido el linfoma de células B de la zona marginal nodal o esplénica y el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT).

3. Recaída después del tratamiento con ≥2 líneas de terapia sistémica para todos los tipos de enfermedad anteriores, o enfermedad refractaria para los tipos agresivos (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL y HGBCL). La enfermedad recidivante se define como la progresión de la enfermedad después del último régimen. La enfermedad refractaria se define como ausencia de RC al tratamiento de primera línea:

   • DP como mejor respuesta a la terapia de primera línea, o
   • SD como mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de terapia de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP), o
   • PR como mejor respuesta después de al menos 6 ciclos y enfermedad residual comprobada por biopsia o progresión de la enfermedad ≤ 6 meses de terapia, o
   • Trasplante de células madre post-autólogo refractario (ASCT) i. Progresión de la enfermedad o recaída menor o igual a 12 meses de TACM (debe tener recurrencia comprobada por biopsia en individuos con recaída) ii. Si la terapia de rescate se administra después del ASCT, el individuo no debe haber respondido o haber recaído después de la última línea de terapia.

4. Las personas deben haber recibido una terapia previa adecuada:

   • Para MCL, la terapia previa debe haber incluido:

     • Quimioterapia con antraciclinas o bendamustina y
     • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es negativo para CD20) y
     • Inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi)

   • Para otros tipos, la terapia previa debe haber incluido:

     • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es negativo para CD20) y
     • Régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas.
   • Para el individuo con FL transformado, debe tener una recaída o enfermedad refractaria después de la transformación a DLBCL.
5. El tiempo estimado de supervivencia es de más de 3 meses.
6. La puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) es de 0-2.
7. De acuerdo con los criterios de respuesta de Lugano de 2014, debe haber al menos un foco tumoral evaluable. El foco tumoral evaluable se definió como aquel con el diámetro más largo del foco intraganglionar > 1,5 cm, el diámetro más largo del foco extraganglionar > 1,0 cm evaluado mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN).
8. Los sujetos deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido o ganglio linfático extirpado o con aguja grande, o a proporcionar un bloque de tejido tumoral fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) o portaobjetos recién cortados sin teñir.
9. Las funciones de los órganos importantes cumplen los siguientes requisitos: La ecocardiografía mostró una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× límite superior del rango normal (LSN) o aclaramiento de creatinina endógena ≥45 ml/min (fórmula de cockcroft-gault); alanina ULN, bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN; Función pulmonar: ≤CTCAE grado 1 disnea y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) ≥91% en ambiente de aire interior.
10. Rutina de sangre (los valores normales no se obtendrán con factores de crecimiento, y la hemocitopenia causada por la invasión de la médula ósea por un linfoma no está sujeta a las siguientes condiciones): hemoglobina (Hgb) ≥80 g/L, recuento de neutrófilos (ANC) ≥1×10^6 /L, plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L.
11. Las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil deberán ser negativas; Tanto hombres como mujeres acordaron usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante el año siguiente.
12. Toxicidad por terapia antitumoral previa ≤ grado 1 (según CTCAE versión 5.0) o a un nivel aceptable de criterios de inclusión/exclusión (otras toxicidades como alopecia y vitíligo que el investigador considere que no representan un riesgo de seguridad para el sujeto).
13. Sin enfermedades hereditarias evidentes.
14. Capaz de comprender los requisitos y asuntos del ensayo, y dispuesto a participar en la investigación clínica según sea necesario.
15. Se debe firmar el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Durante el período de selección, hubo invasión del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central clínicamente significativas, como epilepsia y enfermedades cerebrovasculares.
2. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o que no aceptan usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante el año siguiente.
3. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos.
4. Antecedentes de otras neoplasias malignas que no han estado en remisión.
5. Pacientes con inmunodeficiencia primaria o enfermedades autoinmunes que requieran terapia inmunosupresora.
6. Recibió radioterapia dentro de los 3 meses antes de la inscripción.
7. Recibió medicamentos de inmunoterapia dentro de las 4 semanas antes de la inscripción, como el anticuerpo contra la muerte programada 1 (PD-1), el anticuerpo contra el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), el anticuerpo biespecífico CD19/CD3, etc.
8. Pacientes que recibieron cualquier terapia inmunocelular dentro de los 6 meses antes de la inscripción.
9. Evidencia confirmada que muestra la positividad de la reacción anti-CD19 scFv en el suero del paciente.
10. Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
11. Enfermedades infecciosas no controladas u otras enfermedades graves, incluidas, entre otras, infecciones [p. ej., infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B (VHB) o C (VHC) activa aguda o crónica], insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, arritmias , o que supongan un riesgo impredecible a juicio del médico tratante.
12. La presencia de líquido de membrana serosa incontrolable, como derrame pleural masivo o ascitis.
13. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 3 meses anteriores a la inscripción.
14. Se produjo una cirugía mayor o un trauma dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, o no se recuperaron los efectos secundarios importantes.
15. Antecedentes de alergias a cualquiera de los ingredientes de los productos celulares.
16. Condiciones en las que una enfermedad mental o física conocida interfiere con la cooperación con los requisitos del estudio o interrumpe los resultados o la interpretación de los resultados y, en opinión del investigador terapéutico, hace que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
17. Existe la situación de que el juicio del investigador interferirá con toda la participación en el estudio; Situaciones en las que existe un riesgo significativo para el sujeto; O interfiere con la interpretación de los datos de la investigación.
18. Incapacidad para comprender o falta de voluntad para firmar el consentimiento informado.
19. Los investigadores creen que otras razones no son adecuadas para los ensayos clínicos.