Terapia com células STAR-T direcionadas a CD19 inseridas no locus TRAC em r/r B-NHL

Critério de inclusão:

1. Idade 18-75 (inclusive).

2. Pacientes com LNH de células B CD19 positivo confirmado histologicamente, incluindo os seguintes tipos definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016:

   • Linfoma difuso de grandes células B não especificado de outra forma (DLBCL-NOS), incluindo tipo de célula B ativada (ABC) / tipo de célula B do centro germinativo (GCB);
   • Linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B (PMBCL);
   • linfoma folicular transformado (TFL);
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 (HGBCL);
   • linfoma folicular (FL);
   • Linfoma de células do manto (MCL) [confirmado patologicamente, com documentação de células B monoclonais que possuem uma translocação cromossômica t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1];
   • Linfoma de zona marginal (MZL), incluindo linfoma de células B de zona marginal nodal ou esplênica e linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT).

3. Recidiva após tratamento com ≥2 linhas de terapia sistêmica para todos os tipos de doença acima, ou doença refratária para tipos agressivos (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL e HGBCL). A doença recaída é definida como a progressão da doença após o último regime. A doença refratária é definida como nenhuma CR à terapia de primeira linha:

   • DP como melhor resposta à terapia de primeira linha, ou
   • SD como melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de R-CHOP), ou
   • PR como melhor resposta após pelo menos 6 ciclos e doença residual comprovada por biópsia ou progressão da doença ≤ 6 meses de terapia, ou
   • Transplante de células-tronco pós-autólogo refratário (ASCT) i. Progressão da doença ou recaída menor ou igual a 12 meses de ASCT (deve haver recorrência comprovada por biópsia em indivíduos com recaída) ii. Se a terapia de resgate for administrada após o ASCT, o indivíduo não deve ter tido resposta ou recaído após a última linha de terapia.

4. Os indivíduos devem ter recebido terapia anterior adequada:

   • Para MCL, a terapia anterior deve incluir:

     • Quimioterapia contendo antraciclina ou bendamustina e
     • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo) e
     • Inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTKi)

   • Para outros tipos, a terapia prévia deve incluir:

     • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo) e
     • Regime quimioterápico contendo antraciclina.
   • Para indivíduos com FL transformado, deve haver recidiva ou doença refratária após a transformação para DLBCL.
5. O tempo de sobrevivência estimado é superior a 3 meses.
6. A pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) é de 0-2.
7. De acordo com os critérios de resposta de Lugano 2014, deve haver pelo menos um foco tumoral avaliável. Foco tumoral avaliável foi definido como aquele com o maior diâmetro do foco intranodal > 1,5 cm, o maior diâmetro do foco extranodal > 1,0 cm avaliado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM).
8. Os indivíduos devem estar dispostos a se submeter a linfonodos excisados ​​ou com agulha grande ou biópsia de tecido, ou fornecer bloco de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina (FFPE) ou lâminas não coradas recém-cortadas.
9. As funções de órgãos importantes atendem aos seguintes requisitos: A ecocardiografia mostrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior da faixa normal (LSN) ou depuração de creatinina endógena ≥45mL/min (fórmula de cockcroft-gault); Alanina LSN, bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; Função pulmonar: ≤CTCAE grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio no sangue (SaO2) ≥91% em ambiente interno.
10. Rotina de sangue (os valores normais não devem ser obtidos com fatores de crescimento, e a hemocitopenia causada pela invasão do linfoma da medula óssea não está sujeita às condições abaixo): hemoglobina (Hgb) ≥80g/L, contagem de neutrófilos (ANC) ≥1×10^6 /L, plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L.
11. Os testes de gravidez para mulheres em idade reprodutiva devem ser negativos; Tanto homens quanto mulheres concordaram em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o 1 ano subsequente.
12. Toxicidade de terapia antitumoral anterior ≤ grau 1 (de acordo com CTCAE versão 5.0) ou um nível aceitável de critérios de inclusão/exclusão (outras toxicidades como alopecia e vitiligo consideradas pelo investigador como sem risco de segurança para o sujeito).
13. Sem doenças hereditárias óbvias.
14. Capaz de entender os requisitos e assuntos do estudo e disposto a participar de pesquisas clínicas conforme necessário.
15. O consentimento informado deve ser assinado.

Critério de exclusão:

1. Durante o período de triagem, houve invasão do sistema nervoso central (SNC) ou história de doenças clinicamente significativas do sistema nervoso central, como epilepsia e doenças cerebrovasculares.
2. Mulheres grávidas ou amamentando, ou que não concordem em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o 1 ano subsequente.
3. Histórico de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos.
4. História de outras doenças malignas que não estiveram em remissão.
5. Pacientes com imunodeficiência primária ou doenças autoimunes que requerem terapia imunossupressora.
6. Recebeu radioterapia dentro de 3 meses antes da inscrição.
7. Medicamentos de imunoterapia recebidos dentro de 4 semanas antes da inscrição, como anticorpo anti-morte programada 1 (PD-1), anticorpo anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1), anticorpo CD19/CD3-biespecífico e assim por diante.
8. Pacientes que receberam qualquer terapia imunocelular dentro de 6 meses antes da inscrição.
9. Evidência confirmada mostrando positividade da reação anti-CD19 scFv no soro do paciente.
10. Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à inscrição.
11. Doenças infecciosas não controladas ou outras doenças graves, incluindo, entre outras, infecções [por exemplo, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B (HBV) ou C (HCV)], insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, arritmias , ou que representam um risco imprevisível na opinião do médico assistente.
12. A presença de fluido de membrana serosa incontrolável, como derrame pleural maciço ou ascite.
13. Uma história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 3 meses antes da inscrição.
14. Grande cirurgia ou trauma ocorreu dentro de 28 dias antes da inscrição, ou os principais efeitos colaterais não foram recuperados.
15. História de alergia a qualquer um dos ingredientes em produtos celulares.
16. Condições nas quais uma doença mental ou física conhecida interfere na cooperação com os requisitos do estudo ou interrompe os resultados ou a interpretação dos resultados e, na opinião do investigador terapêutico, torna o paciente inapto para a participação no estudo.
17. Existe a situação em que o julgamento do pesquisador interferirá em toda a participação no estudo; Situações em que haja risco significativo para o sujeito; Ou interfere na interpretação dos dados da pesquisa.
18. Incapacidade de entender ou falta de vontade de assinar o consentimento informado.
19. Os pesquisadores acreditam que outras razões não são adequadas para ensaios clínicos.