TRAC Locus-innsatt CD19-målrettet STAR-T celleterapi i r/r B-NHL

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18-75 (inklusive).

2. Pasienter med histologisk bekreftet CD19-positiv B-celle NHL, inkludert følgende typer definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016:

   • Diffust storcellet B-celle lymfom som ikke er spesifisert på annen måte (DLBCL-NOS), inkludert aktivert B-celletype (ABC) / Germinal senter B-celletype (GCB);
   • Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom (PMBCL);
   • Transformert follikulær lymfom (TFL);
   • Høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer (HGBCL);
   • Follikulært lymfom (FL);
   • Mantelcellelymfom (MCL) [patologisk bekreftet, med dokumentasjon av monoklonale B-celler som har en kromosomtranslokasjon t(11;14)(q13;q32) og/eller overuttrykker cyclin D1];
   • Marginal sone lymfom (MZL), inkludert nodal eller milt marginal sone B-celle lymfom og mucosa-assosiert lymfoidvev (MALT) lymfom.

3. Tilbakefall etter behandling med ≥2 linjer systemisk terapi for alle de ovennevnte sykdomstypene, eller refraktær sykdom for aggressive typer (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL og HGBCL). Tilbakefallssykdom er definert som sykdomsprogresjon etter siste kur. Refraktær sykdom er definert som ingen CR til førstelinjebehandling:

   • PD som beste respons på førstelinjebehandling, eller
   • SD som beste respons etter minst 4 sykluser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 sykluser med R-CHOP), eller
   • PR som beste respons etter minst 6 sykluser og biopsipåvist gjenværende sykdom eller sykdomsprogresjon ≤ 6 måneders behandling, eller
   • Refraktær post-autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) i. Sykdomsprogresjon eller residiv mindre enn eller lik 12 måneders ASCT (må ha biopsi påvist residiv hos residiverende individer) ii. Hvis bergingsterapi gis etter ASCT, må individet ikke ha hatt respons på eller fått tilbakefall etter siste behandlingslinje.

4. Enkeltpersoner må ha mottatt tilstrekkelig tidligere terapi:

   • For MCL må tidligere behandling ha inkludert:

     • Antracyklin eller bendamustinholdig kjemoterapi og
     • Anti-CD20 monoklonalt antistoff (med mindre etterforsker fastslår at svulsten er CD20-negativ) og
     • Brutons tyrosinkinasehemmer (BTKi)

   • For andre typer må tidligere behandling ha inkludert:

     • Anti-CD20 monoklonalt antistoff (med mindre etterforsker fastslår at svulsten er CD20-negativ) og
     • Antracyklinholdig kjemoterapiregime.
   • For individ med transformert FL må ha tilbakefall eller refraktær sykdom etter transformasjon til DLBCL.
5. Estimert overlevelsestid er over 3 måneder.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poengsum er 0-2.
7. I henhold til Lugano responskriterier 2014, bør det være minst ett evaluerbart tumorfokus. Evaluerbart tumorfokus ble definert som det med den lengste diameteren av intranodal fokus > 1,5 cm, den lengste diameteren av ekstranodal fokus > 1,0 cm vurdert ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI).
8. Forsøkspersonene må være villige til å gjennomgå enten utskåret eller stornåls lymfeknute- eller vevsbiopsi, eller gi formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk eller nykuttede, ufargede lysbilder.
9. Funksjoner av viktige organer oppfyller følgende krav: Ekkokardiografi viste venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %. Serumkreatinin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN) eller endogen kreatininclearance ≥45 ml/min (cockcroft-gault-formel); Alanin ULN, Total bilirubin ≤1,5× ULN; Lungefunksjon: ≤CTCAE grad 1 dyspné og oksygenmetning av blod (SaO2) ≥91 % i inneluftmiljø.
10. Blodrutine (normale verdier skal ikke oppnås med vekstfaktorer, og hemocytopeni forårsaket av lymfominvasjon av benmarg er ikke underlagt betingelsene nedenfor): hemoglobin (Hgb) ≥80g/L, nøytrofiltall (ANC) ≥1×10^6 /L, blodplate (PLT) ≥75×10^9/L.
11. Graviditetstester for kvinner i fertil alder skal være negative; Både menn og kvinner ble enige om å bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i løpet av det påfølgende 1 året.
12. Toksisitet fra tidligere antitumorbehandling ≤ grad 1 (i henhold til CTCAE versjon 5.0) eller til et akseptabelt nivå av inklusjons-/eksklusjonskriterier (andre toksisiteter som alopecia og vitiligo anses av etterforskeren å ikke utgjøre noen sikkerhetsrisiko for forsøkspersonen).
13. Ingen åpenbare arvelige sykdommer.
14. Kunne forstå kravene og sakene i forsøket, og villig til å delta i klinisk forskning etter behov.
15. Informert samtykke må signeres.

Ekskluderingskriterier:

1. I løpet av screeningsperioden var det invasjon av sentralnervesystemet (CNS) eller en historie med klinisk signifikante sykdommer i sentralnervesystemet, som epilepsi og cerebrovaskulære sykdommer.
2. Kvinner som er gravide eller ammer, eller som ikke godtar å bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i løpet av det påfølgende 1 året.
3. Historie med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, eller organtransplantasjon.
4. Historie om andre maligniteter som ikke har vært i remisjon.
5. Pasienter med primær immunsvikt eller autoimmune sykdommer som krever immunsuppressiv behandling.
6. Fikk strålebehandling innen 3 måneder før innskrivning.
7. Mottok immunterapimedisiner innen 4 uker før innmelding, som anti-programmert død 1 (PD-1) antistoff, anti-programmert død ligand 1 (PD-L1) antistoff, CD19/CD3-bispesifikt antistoff, og så videre.
8. Pasienter som mottok immuncellulær behandling innen 6 måneder før registrering.
9. Bekreftet bevis som viser positivitet av anti-CD19 scFv-reaksjon i pasientserum.
10. Pasienter som deltok i andre kliniske studier innen 4 uker før registrering.
11. Ukontrollerte infeksjonssykdommer eller andre alvorlige sykdommer, inkludert men ikke begrenset til infeksjoner [f.eks. infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller akutt eller kronisk aktiv hepatitt B (HBV) eller C (HCV) infeksjon], kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, arytmier , eller som utgjør en uforutsigbar risiko etter den behandlende legens oppfatning.
12. Tilstedeværelsen av ukontrollerbar serøs membranvæske, slik som massiv pleural effusjon eller ascites.
13. En historie med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 3 måneder før påmelding.
14. Større operasjoner eller traumer skjedde innen 28 dager før påmelding, eller større bivirkninger har ikke blitt gjenopprettet.
15. Historie med allergi mot noen av ingrediensene i celleprodukter.
16. Tilstander der en kjent psykisk eller fysisk sykdom forstyrrer samarbeidet med studiens krav eller forstyrrer resultatene eller tolkningen av resultatene og, etter den terapeutiske utrederens oppfatning, gjør pasienten uegnet til studiedeltakelse.
17. Det er en situasjon at forskerens dømmekraft vil forstyrre hele studiedeltakelsen; Situasjoner der det er betydelig risiko for faget; Eller forstyrrer tolkningen av forskningsdata.
18. Manglende evne til å forstå eller manglende vilje til å signere informert samtykke.
19. Forskere mener at andre årsaker ikke egner seg for kliniske studier.