En undersøgelse for at vurdere sikkerhed og foreløbig effektivitet af LP-108 kombineret med azacitidin hos forsøgspersoner med AML, MDS, CMML

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersonen skal have en diagnose af en af ​​følgende: recidiverende eller refraktær (R/R) eller ubehandlet egnet til behandling med en standard induktionskemoterapi akut myeloid leukæmi (AML); R/R myelodysplastisk syndrom (MDS) eller ubehandlet MDS med overskydende blaster defineret som ≥ 5 % blaster i enten knoglemarv eller blod eller med høj risiko (høj- og meget højrisikogrupper ifølge IPSS-R) ;CMML-1 eller 2 af WHO, ingen krav til forudgående behandling.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2.
• Estimeret overlevelse ≥ 12 uger.
• Baseline antal hvide blodlegemer (WBC) ≤ 25 x 109/L.
• Personen skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor: Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT)≤3 x ULN; Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre bilirubinstigningen skyldes Gilberts syndrom eller af ikke-hepatisk oprindelse); tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en kreatininclearance ≤1,5 ​​x ULN; beregnet ved Cockcroft Gault-formlen; APTT ≤ 1,5 x ULN, INR ≤ 1,5 x ULN.
• Tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være grad 1 eller baseline bortset fra alopeci.
• Hvis forsøgspersonen er seksuelt aktiv, skal han/hun acceptere at udføre prævention under hele undersøgelsen og 90 dage efter den sidste dosis af LP-108. Forsøgspersonen skal acceptere at have et negativt serum-β-HCG-testresultat inden for 7 dage før undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen er allergisk over for LP-108, azacitidin eller hjælpestoffer eller med dårlig tolerance over for azacitidin.
• Forsøgspersonen har tidligere modtaget behandling med et BH3-mimetikum.
• Personen har akut promyelocytisk leukæmi.
• Individet har t(9;22) karyotype abnormitet eller positivt BCR/ABL1 fusionsgen.
• Forsøgspersonen har kendt og aktiv CNS-involvering.
• Forsøgspersonen har myeloid sarkom, men ingen knoglemarvspåvirkning.
• Forsøgspersonen har akut uidentificeret leukæmi.
• Forsøgspersonen har behandlingsrelateret MDS eller AML.
• Forsøgspersonen har AML/MDS/CMML med myelofibrose ≥ grad 2.
• Forsøgspersonen har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller autolog HSCT inden for 3 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Forsøgspersonen skal være mindst 4 uger fra antitumorbehandling, større operation, strålebehandling eller deltagelse i andre undersøgelsesforsøg.
• Forsøgspersonen har modtaget en stærk og/eller moderat CYP3A-hæmmer eller -inducer, P-gp-hæmmer eller CYP2C8-substrat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersonen har modtaget lægemidler med mulighed for at forårsage forlængede QT-intervaller eller torsade de pointes.
• Administration eller indtagelse af et eller flere af følgende inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: Grapefrugt eller grapefrugtprodukter; Sevilla-appelsiner (herunder marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner); Stjernefrugt.
• Forsøgspersonen har kendt malignitet inden for 3 år forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af: Tilstrækkeligt behandlet basal hudcancer, in situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, lokaliseret planocellulært karcinom.
• Forsøgspersonen har alvorlige og/eller ukontrollerede systemiske sygdomme, efter investigatorens opfattelse er forsøgspersonen uegnet til optagelse i denne undersøgelse (alvorlig aktiv infektion med grad ≥ 2 (baseret på CTCAE), højt blodtryk, der ikke kan kontrolleres med medicin, diabetes, ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens, luftvejssygdomme, der kræver kontinuerlig iltindtagelse, alvorlig vaskulær emboli, ukontrolleret massiv blødning eller blødning fra vitale organer, alvorlige lever-, nyre- eller stofskiftesygdomme, såsom skrumpelever, nyresvigt osv.).
• Forsøgspersonen har myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Forsøgspersonen har en hjerteanamnese, herunder følgende: Anamnese med CHF, der kræver behandling eller ejektionsfraktion
• Personen har ukontrolleret og/eller aktiv systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe).
• Forsøgspersonen har svært ved at sluge piller eller har tilstande, der påvirker lægemiddelabsorption eller farmakokinetik.
• Stærk og/eller moderat CYP3A-hæmmer eller -inducer og CYP2C8-substrat kan ikke seponeres under undersøgelsen.
• Vaccination med levende, svækkede vacciner ≤4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsen eller 4 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Forsøgspersonen har en autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv terapi. Efter investigatorens opfattelse er forsøgspersonen uegnet til at blive optaget i denne undersøgelse.