Un estudio para evaluar la seguridad y la eficacia preliminar de LP-108 combinado con azacitidina en sujetos con AML, MDS, CMML

Criterios de inclusión:

• El sujeto debe tener un diagnóstico de uno de los siguientes: recaída o refractario (R/R) o no tratado no elegible para el tratamiento con una quimioterapia de inducción estándar leucemia mieloide aguda (LMA); Síndrome mielodisplásico (SMD) R/R o SMD no tratado con exceso de blastos definido como ≥ 5 % de blastos en la médula ósea o en la sangre o con alto riesgo (grupos de alto y muy alto riesgo según IPSS-R); CMML-1 o 2 por la OMS, no hay requisitos para la terapia previa.
• Estado funcional ECOG ≤ 2.
• Supervivencia estimada ≥ 12 semanas.
• Recuento inicial de glóbulos blancos (WBC) ≤ 25 x 109/L.
• El sujeto debe tener una función orgánica adecuada como se define a continuación: aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤3 x LSN; Bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático); función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina ≤1,5 ​​x LSN; calculado por la fórmula de Cockcroft Gault; APTT ≤ 1,5 x ULN, INR ≤ 1,5 x ULN.
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser de grado 1 o basales, excepto la alopecia.
• Si el sujeto es sexualmente activo, debe aceptar realizar un control de la natalidad durante todo el estudio y 90 días después de la última dosis de LP-108. El sujeto debe aceptar tener un resultado negativo en la prueba de β-HCG en suero dentro de los 7 días anteriores al fármaco del estudio.
• El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• El sujeto es alérgico a LP-108, azacitidina o excipientes, o con poca tolerancia a azacitidina.
• El sujeto ha recibido terapia previa con un mimético BH3.
• El sujeto tiene leucemia promielocítica aguda.
• El sujeto tiene una anomalía del cariotipo t(9;22) o un gen de fusión BCR/ABL1 positivo.
• El sujeto tiene compromiso conocido y activo del SNC.
• El sujeto tiene sarcoma mieloide pero no hay afectación de la médula ósea.
• El sujeto tiene leucemia aguda no identificada.
• El sujeto tiene MDS o AML relacionados con el tratamiento.
• El sujeto tiene AML/MDS/CMML con mielofibrosis ≥ grado 2.
• El sujeto ha recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) o un HSCT autólogo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto debe tener al menos 4 semanas de terapia antitumoral, cirugía mayor, radioterapia o participación en otros ensayos de investigación.
• El sujeto ha recibido un inhibidor o inductor potente y/o moderado de CYP3A, un inhibidor de P-gp o un sustrato de CYP2C8 en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido medicamentos con el potencial de causar intervalos QT prolongados o torsade de pointes.
• Administración o consumo de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: toronja o productos de toronja; naranjas de Sevilla (incluidas las mermeladas que contengan naranjas de Sevilla); Fruta estrella.
• El sujeto tiene malignidad conocida dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de: cánceres de piel basal tratados adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino o mama, carcinoma de células escamosas localizado.
• El sujeto tiene enfermedades sistémicas graves y/o no controladas, en opinión del investigador, el sujeto no es apropiado para participar en este estudio (infección activa grave con grado ≥ 2 (basado en CTCAE), presión arterial alta que no se puede controlar con medicamentos, diabetes, angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades respiratorias que requieran aporte continuo de oxígeno, embolia vascular grave, hemorragia masiva no controlada o hemorragia de órganos vitales, enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves, como cirrosis, insuficiencia renal, etc.).
• El sujeto tiene un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene un historial cardíaco que incluye lo siguiente: Historial de ICC que requiere tratamiento o fracción de eyección
• El sujeto tiene una infección sistémica no controlada y/o activa (viral, bacteriana o fúngica).
• El sujeto tiene dificultad para tragar pastillas o tiene condiciones que afectan la absorción o la farmacocinética del fármaco.
• El inhibidor o inductor potente y/o moderado de CYP3A y el sustrato de CYP2C8 no se pueden suspender durante el estudio.
• Vacunación con vacunas vivas atenuadas ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio o 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto tiene una enfermedad autoinmune que requiere terapia inmunosupresora En opinión del investigador, el sujeto no es apropiado para participar en este estudio.