Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von LP-108 in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit AML, MDS, CMML

Einschlusskriterien:

• Der Proband muss eine der folgenden Diagnosen haben: rezidiviert oder refraktär (R / R) oder unbehandelt ungeeignet für die Behandlung mit einer Standard-Induktions-Chemotherapie akute myeloische Leukämie (AML); R/R myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder unbehandeltes MDS mit Blastenüberschuss, definiert als ≥ 5 % Blasten im Knochenmark oder Blut oder mit hohem Risiko (Gruppen mit hohem und sehr hohem Risiko gemäß IPSS-R); CMML-1 oder 2 laut WHO, keine Anforderungen an eine vorherige Therapie.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
• Geschätzte Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
• Ausgangswert der weißen Blutkörperchen (WBC) ≤ 25 x 109/l.
• Der Proband muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, wie unten definiert: Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN; Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs); ausreichende Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance ≤ 1,5 x ULN; berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel; APTT ≤ 1,5 x ULN, INR ≤ 1,5 x ULN.
• Vorbehandlungsbedingte Toxizitäten müssen Grad 1 oder Baseline sein, mit Ausnahme von Alopezie.
• Wenn der Proband sexuell aktiv ist, muss er/sie zustimmen, während der gesamten Studie und 90 Tage nach der letzten Dosis von LP-108 eine Geburtenkontrolle durchzuführen. Der Proband muss zustimmen, innerhalb von 7 Tagen vor dem Studienmedikament ein negatives Serum-β-HCG-Testergebnis zu haben.
• Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterschreiben und datieren.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt ist allergisch gegen LP-108, Azacitidin oder Hilfsstoffe oder hat eine schlechte Toleranz gegenüber Azacitidin.
• Das Subjekt hat eine vorherige Therapie mit einem BH3-Mimetikum erhalten.
• Das Subjekt hat eine akute Promyelozytenleukämie.
• Das Subjekt hat eine t(9;22)-Karyotyp-Anomalie oder ein positives BCR/ABL1-Fusionsgen.
• Das Subjekt hat eine bekannte und aktive ZNS-Beteiligung.
• Das Subjekt hat ein myeloisches Sarkom, aber keine Beteiligung des Knochenmarks.
• Das Subjekt hat akute nicht identifizierte Leukämie.
• Das Subjekt hat behandlungsbedingtes MDS oder AML.
• Das Subjekt hat AML/MDS/CMML mit Myelofibrose ≥ Grad 2.
• Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder eine autologe HSCT erhalten.
• Das Subjekt muss mindestens 4 Wochen von einer Antitumortherapie, einer größeren Operation, einer Strahlentherapie oder der Teilnahme an anderen Prüfstudien entfernt sein.
• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen starken und/oder mäßigen CYP3A-Inhibitor oder -Induktor, P-gp-Inhibitor oder CYP2C8-Substrat erhalten.
• Das Subjekt hat Medikamente erhalten, die möglicherweise verlängerte QT-Intervalle oder Torsade de Pointes verursachen können.
• Verabreichung oder Konsum eines der folgenden Mittel innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Grapefruit oder Grapefruitprodukte; Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen); Sternfrucht.
• Das Subjekt hat innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine bekannte Malignität, mit Ausnahme von: Angemessen behandelter basaler Hautkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, lokalisiertes Plattenepithelkarzinom.
• Der Proband hat schwere und/oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, nach Meinung des Prüfarztes ist der Proband für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet (schwerwiegende aktive Infektion mit Grad ≥ 2 (basierend auf CTCAE), Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann, Diabetes, instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, Atemwegserkrankungen, die eine kontinuierliche Sauerstoffzufuhr erfordern, schwere Gefäßembolien, unkontrollierte massive Blutungen oder Blutungen aus lebenswichtigen Organen, schwere Leber-, Nieren- oder Stoffwechselerkrankungen wie Zirrhose, Nierenversagen usw.).
• Der Proband hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
• Das Subjekt hat eine kardiale Vorgeschichte, einschließlich der folgenden: Vorgeschichte von CHF, die eine Behandlung oder Ejektionsfraktion erfordert
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte und/oder aktive systemische Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze).
• Das Subjekt hat Schwierigkeiten, Pillen zu schlucken oder hat Bedingungen, die die Arzneimittelabsorption oder Pharmakokinetik beeinflussen.
• Starker und/oder mäßiger CYP3A-Hemmer oder -Induktor und CYP2C8-Substrat dürfen während der Studie nicht abgesetzt werden.
• Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studie oder 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Proband hat eine Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet.