Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité préliminaire du LP-108 combiné à l'azacitidine chez des sujets atteints de LAM, de SMD ou de LMMC

Critère d'intégration:

• Le sujet doit avoir un diagnostic de l'un des éléments suivants : en rechute ou réfractaire (R/R) ou non traité inéligible pour un traitement avec une chimiothérapie d'induction standard leucémie myéloïde aiguë (LMA) ; Syndrome myélodysplasique R/R (SMD) ou SMD non traité avec excès de blastes défini comme ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse ou dans le sang ou à haut risque (groupes à haut et très haut risque selon l'IPSS-R) ; CMML-1 ou 2 par l'OMS, aucune exigence de traitement préalable.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.
• Survie estimée ≥ 12 semaines.
• Numération initiale des globules blancs (WBC) ≤ 25 x 109/L.
• Le sujet doit avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous : aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x LSN ; Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique) ; fonction rénale adéquate démontrée par une clairance de la créatinine ≤ 1,5 x LSN ; calculé par la formule de Cockcroft Gault ; APTT ≤ 1,5 x LSN, INR ≤ 1,5 x LSN.
• Les toxicités liées au traitement antérieur doivent être de grade 1 ou de référence, à l'exception de l'alopécie.
• Si le sujet est sexuellement actif, il doit accepter d'effectuer un contrôle des naissances tout au long de l'étude et 90 jours après la dernière dose de LP-108. Le sujet doit accepter d'avoir un résultat de test sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant le médicament à l'étude.
• Le sujet doit signer et dater volontairement un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Le sujet est allergique au LP-108, à l'azacitidine ou aux excipients, ou avec une mauvaise tolérance à l'azacitidine.
• Le sujet a déjà reçu un traitement avec un mimétique BH3.
• Le sujet a une leucémie promyélocytaire aiguë.
• Le sujet a une anomalie du caryotype t(9;22) ou un gène de fusion BCR/ABL1 positif.
• Le sujet a une implication connue et active du SNC.
• Le sujet a un sarcome myéloïde mais aucune atteinte de la moelle osseuse.
• Le sujet a une leucémie aiguë non identifiée.
• Le sujet a un SMD ou une LAM liés au traitement.
• Le sujet a AML/MDS/CMML avec myélofibrose ≥ grade 2.
• Le sujet a reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une GCSH autologue dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet doit être à au moins 4 semaines d'un traitement antitumoral, d'une chirurgie majeure, d'une radiothérapie ou d'une participation à d'autres essais expérimentaux.
• Le sujet a reçu un inhibiteur ou un inducteur puissant et/ou modéré du CYP3A, un inhibiteur de la P-gp ou un substrat du CYP2C8 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le sujet a reçu des médicaments susceptibles de provoquer des intervalles QT prolongés ou des torsades de pointes.
• Administration ou consommation de l'un des éléments suivants dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude : pamplemousse ou produits à base de pamplemousse ; Oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville); Carambole.
• - Le sujet a une malignité connue dans les 3 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de : cancers basaux de la peau traités de manière adéquate, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, carcinome épidermoïde localisé.
• - Le sujet a des maladies systémiques graves et/ou non contrôlées, de l'avis de l'investigateur, le sujet est inapproprié pour l'inscription dans cette étude (infection active grave de grade ≥ 2 (basé sur CTCAE), hypertension artérielle qui ne peut pas être contrôlée par des médicaments, diabète, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, maladies respiratoires nécessitant un apport continu en oxygène, embolie vasculaire sévère, saignement massif incontrôlé ou saignement des organes vitaux, maladies hépatiques, rénales ou métaboliques sévères, telles que cirrhose, insuffisance rénale, etc.).
• - Le sujet a un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a des antécédents cardiaques comprenant les éléments suivants : antécédents d'ICC nécessitant un traitement ou une fraction d'éjection
• Le sujet a une infection systémique non contrôlée et/ou active (virale, bactérienne ou fongique).
• Le sujet a des difficultés à avaler des pilules ou a des conditions qui affectent l'absorption des médicaments ou la pharmacocinétique.
• Les inhibiteurs ou inducteurs puissants et/ou modérés du CYP3A et le substrat du CYP2C8 ne peuvent pas être interrompus pendant l'étude.
• Vaccination avec des vaccins vivants atténués ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant l'étude ou 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Le sujet a une maladie auto-immune qui nécessite un traitement immunosuppresseur De l'avis de l'investigateur, le sujet n'est pas approprié pour l'inscription à cette étude.