Um estudo para avaliar a segurança e eficácia preliminar de LP-108 combinado com azacitidina em indivíduos com AML, MDS, CMML

Critério de inclusão:

• O sujeito deve ter um diagnóstico de um dos seguintes: recaída ou refratária (R/R) ou não tratada inelegível para tratamento com quimioterapia de indução padrão leucemia mielóide aguda (AML); Síndrome mielodisplásica R/R (SMD) ou MDS não tratada com excesso de blastos definida como ≥ 5% de blastos na medula óssea ou no sangue ou com alto risco (grupos de alto e muito alto risco de acordo com IPSS-R); CMML-1 ou 2 pela OMS, não há requisitos para terapia prévia.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
• Sobrevida estimada ≥ 12 semanas.
• Contagem inicial de glóbulos brancos (WBC) ≤ 25 x 109/L.
• O indivíduo deve ter função de órgão adequada conforme definido abaixo: Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT)≤3 x LSN; Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática); função renal adequada, demonstrada por uma depuração de creatinina ≤1,5 ​​x LSN; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault; APTT ≤ 1,5 x LSN, INR ≤ 1,5 x LSN.
• Toxicidades relacionadas a tratamentos anteriores devem ser de grau 1 ou linha de base, exceto para alopecia.
• Se o sujeito for sexualmente ativo, ele/ela deve concordar em realizar o controle de natalidade durante o estudo e 90 dias após a última dose de LP-108. O sujeito deve concordar em ter um resultado de teste β-HCG negativo no soro dentro de 7 dias antes do medicamento do estudo.
• O sujeito deve assinar e datar voluntariamente um consentimento informado.

Critério de exclusão:

• O sujeito é alérgico a LP-108, Azacitidina ou excipientes, ou com baixa tolerância à Azacitidina.
• O sujeito recebeu terapia anterior com um mimético de BH3.
• O sujeito tem leucemia promielocítica aguda.
• O sujeito tem anormalidade do cariótipo t(9;22) ou gene de fusão BCR/ABL1 positivo.
• O sujeito tem envolvimento conhecido e ativo do SNC.
• O indivíduo tem sarcoma mielóide, mas sem envolvimento da medula óssea.
• O sujeito tem leucemia aguda não identificada.
• O indivíduo tem MDS ou AML relacionados ao tratamento.
• O sujeito tem AML/MDS/CMML com mielofibrose ≥ grau 2.
• O sujeito recebeu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) ou HSCT autólogo dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• O sujeito deve ter pelo menos 4 semanas de terapia antitumoral, cirurgia de grande porte, radioterapia ou participação em outros ensaios de investigação.
• O sujeito recebeu um inibidor ou indutor forte e/ou moderado de CYP3A, inibidor de P-gp ou substrato CYP2C8 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O sujeito recebeu drogas com potencial para causar intervalos QT prolongados ou torsade de pointes.
• Administração ou consumo de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo: Toranja ou produtos de toranja; Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha); Carambola.
• O sujeito tem malignidade conhecida dentro de 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de: cânceres de pele basais adequadamente tratados, carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, carcinoma de células escamosas localizado.
• O sujeito tem doenças sistêmicas graves e/ou não controladas, na opinião do investigador, o sujeito é inadequado para inclusão neste estudo (infecção ativa grave com grau ≥ 2 (com base em CTCAE), pressão alta que não pode ser controlada por medicação, diabetes, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, doenças respiratórias que requerem ingestão contínua de oxigênio, embolia vascular grave, sangramento maciço descontrolado ou sangramento de órgãos vitais, doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves, como cirrose, insuficiência renal, etc.).
• O sujeito teve infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• O sujeito tem um histórico cardíaco incluindo o seguinte: Histórico de ICC que requer tratamento ou Fração de Ejeção
• O sujeito tem infecção sistêmica descontrolada e/ou ativa (viral, bacteriana ou fúngica).
• O sujeito tem dificuldade para engolir comprimidos ou tem condições que afetam a absorção ou a farmacocinética do medicamento.
• O inibidor ou indutor forte e/ou moderado do CYP3A e o substrato do CYP2C8 não podem ser descontinuados durante o estudo.
• Vacinação com vacinas vivas atenuadas ≤4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo ou 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
• O sujeito tem uma doença autoimune que requer terapia imunossupressora Na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para inclusão neste estudo.