CAR-T-celleterapi ved tilbageslidt/refraktært myelom med ekstramedulær sygdom - en in vivo billeddannelse og molekylær overvågningsundersøgelse (CARAMEL)

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at deltage i studiet:

1. Patienten har givet skriftligt informeret samtykke
2. Patienten er >18 år på samtykketidspunktet
3. Patienten har en dokumenteret diagnose af MM i henhold til IMWG diagnostiske kriterier (bilag 1)
4. Målbar ekstramedullær sygdom ved PET (mindst et sygdomssted ≥1 cm, som aldrig har modtaget strålebehandling eller er udviklet efter strålebehandling). Tilstedeværelse af biokemisk målbar sygdom er ikke påkrævet
5. Har modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer inklusive en PTI og en IMiD. Patienten skal have gennemgået mindst 1 komplet behandlingscyklus for hver terapilinje, medmindre PD var den bedste respons på terapilinjen (bilag 2) Bemærk: induktion med eller uden hæmatopoietisk stamcelletransplantation, konsoliderings- og vedligeholdelsesterapi betragtes som en enkelt terapilinje.
6. Har en ECOG Performance Status-score på 0 eller 1 (bilag 3)
7. Har en forventet levetid på ≥3 måneder, som vurderet af investigator
8. I stand til at gennemgå aferese til mononukleær celleopsamling

9. Har kliniske laboratorieværdier, der opfylder følgende kriterier inden for 7 dage før registrering (tilmelding):

   • Hæmoglobin ≥80g/L (rekombinant human erythropoietin er tilladt)
   • ANC ≥1 × 109/L (forudgående vækstfaktorstøtte er tilladt, men skal være uden støtte i de 7 dage før laboratorietesten)
   • Blodpladeantal ≥75 × 109/L
   • Absolut lymfocyttal ≥0,3 × 109/L
   • AST ≤3,0× ULN
   • ALT ≤3,0× ULN
   • Total bilirubin ≤2,0× ULN; undtagen hos patienter med medfødt bilirubinæmi, såsom Gilberts syndrom (i hvilket tilfælde direkte bilirubin ≤2,0× ULN er påkrævet)
   • Beregnet CrCl ≥40mL/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (bilag 4), nuklearmedicinsk vurdering eller en 24-timers urinopsamling

10. Når en kvinde er i den fødedygtige alder, skal patienten forpligte sig til enten at afholde sig kontinuerligt fra heteroseksuelt samleje eller acceptere at praktisere 2 metoder til pålidelig prævention samtidigt. Hvor en af ​​metoderne er en meget effektiv præventionsmetode (fejlrate på <1 % om året, når den bruges konsekvent og korrekt; se eksemplerne nedenfor) og en anden effektiv metode (dvs. hanlatex eller syntetisk kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) og patienten skal acceptere at forblive på begge metoder fra tidspunktet for underskrivelse af PICF indtil mindst 1 år efter at have modtaget en cilta-cel-infusion (bilag 5). Pålidelig prævention er indiceret, selv hvor der har været en historie med infertilitet, medmindre det skyldes hysterektomi. WOCBP bør henvises til en kvalificeret udbyder af præventionsmetoder, hvis det er nødvendigt. Eksempler på meget effektive præventionsmidler omfatter:

    • Bruger-uafhængige metoder: 1) implanterbar progestogen-kun hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning; 2) intrauterin anordning; intrauterint hormonfrigørende system; 3) vasektomiseret partner
    • Brugerafhængig metode: hormonprævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral eller injicerbar)
11. En mand skal forpligte sig til enten at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller en mand, der er seksuelt aktiv med en WOCBP eller en gravid kvinde, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention (f.eks. latex eller syntetisk kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme /stikpille) fra tidspunktet for underskrivelse af PICF indtil mindst 1 år efter modtagelse af en cilta-cel, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi
12. Kvinder og mænd skal acceptere ikke at donere henholdsvis æg (æg, oocytter) eller sæd før mindst 1 år efter at have modtaget en cilta-cel-infusion

13. Patienten skal være villig til og i stand til at overholde følgende livsstilsrestriktioner under undersøgelsen for at være berettiget til deltagelse:

    • Se afsnit 8.6.3, Forbudte terapier for detaljer vedrørende forbudt og begrænset terapi under undersøgelsen
    • Accepter at følge alle krav, der skal opfyldes i løbet af undersøgelsen, som angivet i inklusions- og eksklusionskriterierne (f.eks. præventionskrav)

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Kendt nikkel- eller Pd-følsomhed
2. Vægt >105 Kg og/eller højde >185 cm
3. Kendt klaustrofobi
4. Forudgående behandling med CAR-T-terapi rettet mod ethvert mål
5. Modtog en kumulativ dosis af kortikosteroider svarende til ≥70 mg prednison inden for de 7 dage før planlagt aferese
6. Enhver tidligere behandling, der er målrettet mod BCMA
7. Vaccination med en forsøgsvaccine eller levende svækket vaccine (undtagen COVID-19) inden for 4 uger før planlagt konditionering

8. Patienten modtog enhver antitumorbehandling som følger, før planlagt aferese:

   • Målrettet terapi, epigenetisk terapi eller behandling med et forsøgslægemiddel eller brug af et invasivt undersøgelsesmedicinsk udstyr inden for 14 dage eller mindst 5 halveringstider, alt efter hvad der er mindst
   • Udredningsvaccine inden for 4 uger
   • Monoklonalt antistofbehandling inden for 21 dage
   • Cytotoksisk behandling inden for 14 dage
   • Strålebehandling inden for 14 dage. Men hvis strålingen gives til palliative formål, og stråleportalen dækker ≤5 % af knoglemarvsreserven, er patienten berettiget uanset slutdatoen for strålebehandlingen

9. Aktive maligniteter (dvs. fremskridt eller kræver behandlingsændring inden for de sidste 24 måneder) bortset fra den sygdom, der behandles under undersøgelse. De eneste tilladte undtagelser er:

   • Ikke-muskelinvasiv blærekræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt
   • Hudkræft (ikke-melanom eller melanom) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt
   • Ikke-invasiv livmoderhalskræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt

   • Lokaliseret prostatacancer (N0M0):

     • Med en Gleason-score på ≤6, behandlet inden for de sidste 24 måneder eller ubehandlet og under overvågning
     • Med en Gleason-score på 3+4, der er blevet behandlet mere end 6 måneder før fuld undersøgelsesscreening og anses for at have en meget lav risiko for tilbagefald, eller
     • Anamnese med lokaliseret prostatacancer og modtagelse af androgen-deprivationsterapi og anses for at have en meget lav risiko for tilbagefald
   • Brystkræft: tilstrækkeligt behandlet lobulært karcinom in situ eller duktalt karcinom in situ, eller historie med lokaliseret brystkræft og modtagelse af antihormonale midler og anses for at have en meget lav risiko for tilbagefald
   • Malignitet, der anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald
10. Plasmacelleleukæmi på tidspunktet for screening (>2,0 x 109/L plasmaceller ved standarddifferential), Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer) eller primær amyloid letkædeamyloidose
11. Kontraindikationer eller kendte livstruende allergier, overfølsomhed eller intolerance over for nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne (hvis kendt) eller nogen af ​​deres hjælpestoffer, inklusive bor, mannitol og dimethylsulfoxid (se IB), eller lokale produktordineringsoplysninger for komplette lister af hjælpestoffer
12. Gravid eller ammende eller planlægger at blive gravid, mens du er optaget i denne undersøgelse eller inden for 1 år efter modtagelse af cilta-cel infusion
13. Planlægger at blive far til et barn, mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 1 år efter at have modtaget cilta-cel infusion
14. Slagtilfælde eller anfald inden for 6 måneder før underskrivelse af PICF

15. Modtaget en af ​​følgende:

    • En allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder før planlagt aferese. Patienter, der modtog en allogen transplantation, skal have stoppet al immunsuppressiv medicin i 6 uger uden tegn på graft-versus-host-sygdom. Patienter med aktiv graft-versus-host-sygdom er udelukket
    • En ASCT ≤12 uger før planlagt aferese
16. Kendt aktiv eller tidligere historie med CNS-involvering eller udviser kliniske tegn på meningeal involvering af MM

17. Ethvert af følgende kriterium relateret til infektionssygdomme:

    • Seropositiv for HIV
    • Hepatitis B-infektion: Hvis infektionsstatus er uklar, er kvantitative virale niveauer nødvendige for at bestemme infektionsstatus (bilag 6)
    • Hepatitis C-infektion (defineret som anti-HCV-antistofpositiv eller HCV-RNA-positiv) eller kendt for at have en historie med hepatitis C BEMÆRK: For patienter med positivt HCV-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis en bekræftende HCV RNA-test er uopdagelig. For patienter med kendt anamnese med HCV-infektion er bekræftelse af vedvarende virologisk respons påkrævet for undersøgelsesberettigelse, defineret som upåviselig HCV-RNA ≥24 uger efter afslutning af antiviral behandling.

18. Alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom, som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater, eller som efter investigatorens mening ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse, såsom:

    • Behov for kontinuerlig supplerende ilt
    • Tegn på aktiv viral eller bakteriel infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion
    • Aktiv autoimmun sygdom
    • Åbenlyse kliniske tegn på demens eller ændret mental status
    • Enhver historie med Parkinsons sygdom eller anden neurodegenerativ lidelse

    • Klinisk signifikante hjertesygdomme, såsom:

      • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (bilag 7) Kort titel: CARAMEL Side 60 af 128 Version: 1.0 Dato: 17. november 2022
      • Myokardieinfarkt eller koronar-arterie-bypass graft ≤6 måneder før planlagt aferese
      • Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, menes ikke at være vasovagal eller på grund af dehydrering
      • Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati
      • Nedsat hjertefunktion (LVEF <45%) vurderet ved EKHO- eller MUGA-scanning udført ≤8 uger før planlagt aferese
19. Større operationer eller kirurgiske indgreb inden for 2 uger før brobehandling, eller har planlagt operation under undersøgelsen eller inden for 2 uger efter administration af undersøgelsesbehandling Bemærk: Patienter med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage.
20. Skrøbelighedsindeks på ≥ 2 ifølge Myeloma Geriatric Assessment score (bilag 8)
21. Ethvert problem, der ville forringe patientens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling, at forstå informeret samtykke eller enhver tilstand, hvor deltagelse efter investigator ikke ville være i patientens bedste interesse (f.eks. kompromis velvære), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger