CAR-T celleterapi ved tilbakefallende/refraktært myelom med ekstramedulær sykdom - en in vivo avbildnings- og molekylær overvåkingsstudie (CARAMEL)

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å delta i studien:

1. Pasienten har gitt skriftlig informert samtykke
2. Pasienten er >18 år på tidspunktet for samtykke
3. Pasienten har en dokumentert diagnose MM i henhold til IMWGs diagnostiske kriterier (vedlegg 1)
4. Målbar ekstramedullær sykdom ved PET (minst ett sykdomssted ≥1 cm som aldri har mottatt strålebehandling eller har utviklet seg etter strålebehandling). Tilstedeværelse av biokjemisk målbar sykdom er ikke nødvendig
5. Har mottatt minst 2 tidligere behandlingslinjer inkludert en PTI og en IMiD. Pasienten må ha gjennomgått minst 1 komplett behandlingssyklus for hver terapilinje, med mindre PD var den beste responsen på terapilinjen (vedlegg 2) Merk: induksjon med eller uten hematopoetisk stamcelletransplantasjon, konsolidering og vedlikeholdsterapi anses som en enkelt terapilinje.
6. Ha en ECOG Performance Status-score på 0 eller 1 (vedlegg 3)
7. Ha en forventet levetid på ≥3 måneder, som bedømt av etterforskeren
8. I stand til å gjennomgå aferese for mononukleær cellesamling

9. Ha kliniske laboratorieverdier som oppfyller følgende kriterier innen 7 dager før registrering (påmelding):

   • Hemoglobin ≥80g/L (bruk av rekombinant humant erytropoietin er tillatt)
   • ANC ≥1 × 109/L (tidligere vekstfaktorstøtte er tillatt, men må være uten støtte i de 7 dagene før laboratorietesten)
   • Blodplateantall ≥75 × 109/L
   • Absolutt antall lymfocytter ≥0,3 × 109/L
   • AST ≤3,0× ULN
   • ALT ≤3,0× ULN
   • Totalt bilirubin ≤2,0× ULN; unntatt hos pasienter med medfødt bilirubinemi, slik som Gilberts syndrom (i så fall er direkte bilirubin ≤2,0× ULN nødvendig)
   • Beregnet CrCl ≥40mL/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen (vedlegg 4), nukleærmedisinsk vurdering eller en 24-timers urinsamling

10. Når en kvinne er i fertil alder, må pasienten forplikte seg til enten å avstå fra kontinuerlig heterofile samleie eller gå med på å praktisere 2 metoder for pålitelig prevensjon samtidig. Der en av metodene er svært effektiv prevensjonsmetode (sviktprosent på <1 % per år når den brukes konsekvent og riktig; se eksempler nedenfor) og en annen effektiv metode (dvs. latex for menn eller syntetisk kondom, membran eller cervikal hette) og pasienten må godta å forbli på begge metodene fra tidspunktet for signering av PICF til minst 1 år etter å ha mottatt en cilta-cel-infusjon (vedlegg 5). Pålitelig prevensjon er indisert selv der det har vært en historie med infertilitet, med mindre det er på grunn av hysterektomi. WOCBP bør henvises til en kvalifisert leverandør av prevensjonsmetoder, om nødvendig. Eksempler på svært effektive prevensjonsmidler inkluderer:

    • Bruker-uavhengige metoder: 1) implanterbar progestogen-bare hormonprevensjon assosiert med hemming av eggløsning; 2) intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; 3) vasektomisert partner
    • Brukeravhengig metode: hormonprevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral eller injiserbar)
11. En mann må forplikte seg til enten å avstå fra heteroseksuelt samleie eller en mann som er seksuelt aktiv med en WOCBP eller en gravid kvinne må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon (f.eks. lateks eller syntetisk kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem) /stikkpille) fra tidspunktet for signering av PICF til minst 1 år etter å ha mottatt en cilta-cel, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi
12. Kvinner og menn må samtykke i å ikke donere egg (henholdsvis egg, oocytter) eller sæd før minst 1 år etter å ha mottatt en cilta-cel-infusjon

13. Pasienten må være villig og i stand til å overholde følgende livsstilsbegrensninger under studien for å være kvalifisert for deltakelse:

    • Se avsnitt 8.6.3, Forbudte terapier for detaljer om forbudt og begrenset terapi under studien
    • Godta å følge alle krav som må oppfylles under studien som angitt i inkluderings- og eksklusjonskriteriene (f.eks. prevensjonskrav)

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Kjent nikkel- eller Pd-følsomhet
2. Vekt >105 Kg og/eller høyde >185 cm
3. Kjent klaustrofobi
4. Tidligere behandling med CAR-T-terapi rettet mot ethvert mål
5. Fikk en kumulativ dose kortikosteroider tilsvarende ≥70mg prednison innen 7 dager før planlagt aferese
6. Enhver tidligere terapi som er rettet mot BCMA
7. Vaksinasjon med en undersøkelsesvaksine eller levende svekket vaksine (bortsett fra COVID-19) innen 4 uker før planlagt kondisjonering

8. Pasienten fikk anti-tumorbehandling som følger, før planlagt aferese:

   • Målrettet terapi, epigenetisk terapi eller behandling med et undersøkelsesmiddel eller bruk av et invasivt undersøkelsesmedisinsk utstyr innen 14 dager eller minst 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortere
   • Utredningsvaksine innen 4 uker
   • Monoklonalt antistoffbehandling innen 21 dager
   • Cytotoksisk behandling innen 14 dager
   • Strålebehandling innen 14 dager. Men hvis strålingen er gitt for palliative formål og stråleportalen dekker ≤5 % av benmargsreserven, er pasienten kvalifisert uavhengig av sluttdato for strålebehandling

9. Aktive maligniteter (dvs. progredierer eller krever behandlingsendring i løpet av de siste 24 månedene) andre enn sykdommen som behandles under studien. De eneste tillatte unntakene er:

   • Ikke-muskelinvasiv blærekreft behandlet i løpet av de siste 24 månedene som anses som fullstendig helbredet
   • Hudkreft (ikke-melanom eller melanom) behandlet i løpet av de siste 24 månedene som anses som fullstendig helbredet
   • Ikke-invasiv livmorhalskreft behandlet i løpet av de siste 24 månedene som anses som fullstendig helbredet

   • Lokalisert prostatakreft (N0M0):

     • Med en Gleason-score på ≤6, behandlet i løpet av de siste 24 månedene eller ubehandlet og under overvåking
     • Med en Gleason-score på 3+4 som har blitt behandlet mer enn 6 måneder før full studiescreening og anses å ha svært lav risiko for tilbakefall, eller
     • Historie med lokalisert prostatakreft og mottatt behandling med androgen deprivasjon og anses å ha en svært lav risiko for tilbakefall
   • Brystkreft: adekvat behandlet lobulært karsinom in situ eller duktalt karsinom in situ, eller historie med lokalisert brystkreft og mottatt anti-hormonelle midler og anses å ha en svært lav risiko for tilbakefall
   • Malignitet som anses kurert med minimal risiko for tilbakefall
10. Plasmacelleleukemi på tidspunktet for screening (>2,0 x 109/L plasmaceller ved standard differensial), Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), eller primær amyloid lettkjedeamyloidose
11. Kontraindikasjoner eller kjente livstruende allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor noen av studiebehandlingene (hvis kjent) eller noen av deres hjelpestoffer, inkludert bor, mannitol og dimetylsulfoksid (referer til IB), eller lokal produktforskrivningsinformasjon for fullstendige lister av hjelpestoffer
12. Gravid eller ammer eller planlegger å bli gravid mens du deltar i denne studien eller innen 1 år etter å ha mottatt cilta-cel infusjon
13. Planlegger å bli far til et barn mens du er registrert i denne studien eller innen 1 år etter å ha mottatt cilta-cel infusjon
14. Hjerneslag eller anfall innen 6 måneder før signering av PICF

15. Mottatt ett av følgende:

    • En allogen stamcelletransplantasjon innen 6 måneder før planlagt aferese. Pasienter som fikk en allogen transplantasjon må ha sluttet med alle immundempende medisiner i 6 uker uten tegn på graft-versus-host-sykdom. Pasienter med aktiv graft-versus-host-sykdom er ekskludert
    • En ASCT ≤12 uker før planlagt aferese
16. Kjent aktiv, eller tidligere historie med, CNS-engasjement eller viser kliniske tegn på meningeal involvering av MM

17. Et av følgende kriterium knyttet til infeksjonssykdommer:

    • Seropositiv for HIV
    • Hepatitt B-infeksjon: I tilfelle infeksjonsstatusen er uklar, er kvantitative virale nivåer nødvendig for å bestemme infeksjonsstatusen (vedlegg 6)
    • Hepatitt C-infeksjon (definert som anti-HCV-antistoff-positiv eller HCV-RNA-positiv) eller kjent for å ha en historie med hepatitt C MERK: For pasienter med positivt HCV-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende HCV RNA-test er uoppdagelig. For pasienter med kjent historie med HCV-infeksjon, kreves bekreftelse av vedvarende virologisk respons for studiekvalifisering, definert som upåviselig HCV-RNA ≥24 uker etter fullført antiviral behandling.

18. Alvorlig underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom, som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en fare for å delta i denne studien, for eksempel:

    • Behov for kontinuerlig ekstra oksygen
    • Bevis på aktiv viral eller bakteriell infeksjon, som krever systemisk antimikrobiell behandling, eller ukontrollert systemisk soppinfeksjon
    • Aktiv autoimmun sykdom
    • Åpenbart klinisk bevis på demens eller endret mental status
    • Enhver historie med Parkinsons sykdom eller annen nevrodegenerativ lidelse

    • Klinisk signifikante hjertetilstander, som:

      • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (vedlegg 7) Kort tittel: CARAMEL Side 60 av 128 Versjon: 1.0 Dato: 17. november 2022
      • Hjerteinfarkt eller koronar-arterie-bypass graft ≤6 måneder før planlagt aferese
      • Anamnese med klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller uforklarlig synkope, som ikke antas å være vasovagal eller på grunn av dehydrering
      • Anamnese med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati
      • Nedsatt hjertefunksjon (LVEF <45%) vurdert ved EKHO- eller MUGA-skanning utført ≤8 uker før planlagt aferese
19. Store operasjoner eller kirurgiske prosedyrer innen 2 uker før brobehandling, eller har planlagt kirurgi i løpet av studien eller innen 2 uker etter administrering av studiebehandling. Merk: Pasienter med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta.
20. Skrøpelighetsindeks på ≥ 2 i henhold til Myeloma Geriatric Assessment-score (vedlegg 8)
21. Ethvert problem som vil svekke pasientens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen, til å forstå informert samtykke eller enhver tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke vil være i pasientens beste interesse (f.eks. kompromisser) velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene