Thérapie cellulaire CAR-T dans le myélome récurrent/réfractaire avec maladie extramédullaire - une étude d'imagerie in vivo et de surveillance moléculaire (CARAMEL)

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour entrer dans l'étude :

1. Le patient a fourni un consentement éclairé écrit
2. Le patient a plus de 18 ans au moment du consentement
3. Le patient a un diagnostic documenté de MM selon les critères de diagnostic IMWG (annexe 1)
4. Maladie extramédullaire mesurable par TEP (au moins un site de maladie ≥ 1 cm qui n'a jamais reçu de radiothérapie ou qui a progressé après la radiothérapie). La présence d'une maladie biochimique mesurable n'est pas requise
5. Avoir reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris un PTI et un IMiD. Le patient doit avoir suivi au moins 1 cycle complet de traitement pour chaque ligne de traitement, à moins que la MP ne soit la meilleure réponse à la ligne de traitement (Annexe 2) Remarque : l'induction avec ou sans greffe de cellules souches hématopoïétiques, la consolidation et le traitement d'entretien sont une seule ligne de thérapie.
6. Avoir un score de statut de performance ECOG de 0 ou 1 (annexe 3)
7. Avoir une espérance de vie de ≥ 3 mois, à en juger par l'enquêteur
8. Capable de subir une aphérèse pour la collecte de cellules mononucléaires

9. Avoir des valeurs de laboratoire clinique répondant aux critères suivants dans les 7 jours précédant l'enregistrement (inscription):

   • Hémoglobine ≥80g/L (l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée)
   • ANC ≥ 1 × 109/L (le soutien préalable du facteur de croissance est autorisé mais doit être sans soutien dans les 7 jours précédant le test de laboratoire)
   • Numération plaquettaire ≥75 × 109/L
   • Nombre absolu de lymphocytes ≥0,3 × 109/L
   • ASAT ≤ 3,0 × LSN
   • ALT ≤ 3,0 × LSN
   • Bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN ; sauf chez les patients atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (auquel cas une bilirubine directe ≤ 2,0 × LSN est requise)
   • ClCr calculée ≥ 40 mL/min calculée par la formule de Cockcroft-Gault (annexe 4), évaluation en médecine nucléaire ou prélèvement d'urine sur 24 heures

10. Lorsqu'une femme est en âge de procréer, la patiente doit soit s'engager à s'abstenir continuellement de rapports hétérosexuels, soit accepter de pratiquer simultanément 2 méthodes contraceptives fiables. Lorsque l'une des méthodes est une méthode de contraception très efficace (taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement ; voir les exemples ci-dessous) et une autre méthode efficace (c'est-à-dire, latex masculin ou préservatif synthétique, diaphragme ou cape cervicale) et le patient doit accepter de rester sur les deux méthodes à partir du moment de la signature du PICF jusqu'à au moins 1 an après avoir reçu une perfusion de cilta-cel (Annexe 5). Une contraception fiable est indiquée même en cas d'antécédents d'infertilité, à moins qu'elle ne soit due à une hystérectomie. WOCBP doit être référé à un fournisseur qualifié de méthodes contraceptives, si nécessaire. Voici des exemples de contraceptifs très efficaces :

    • Méthodes indépendantes de l'utilisateur : 1) contraception hormonale progestative seule implantable associée à une inhibition de l'ovulation ; 2) dispositif intra-utérin ; système intra-utérin de libération d'hormones; 3) partenaire vasectomisé
    • Méthode utilisateur-dépendante : contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale ou injectable)
11. Un homme doit s'engager soit à s'abstenir continuellement de rapports hétérosexuels, soit un homme sexuellement actif avec un WOCBP ou une femme enceinte doit accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple, latex ou préservatif synthétique avec mousse/gel/film/crème spermicide /suppositoire) à partir du moment de la signature du PICF jusqu'à au moins 1 an après avoir reçu un cilta-cel, même s'ils ont subi une vasectomie réussie
12. Les femmes et les hommes doivent accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) ou de sperme, respectivement, jusqu'à au moins 1 an après avoir reçu une perfusion de cilta-cel

13. Le patient doit être disposé et capable de respecter les restrictions de style de vie suivantes pendant l'étude pour être éligible à la participation :

    • Reportez-vous à la section 8.6.3, Thérapies interdites pour plus de détails concernant les thérapies interdites et restreintes pendant l'étude
    • Accepter de suivre toutes les exigences qui doivent être remplies pendant l'étude comme indiqué dans les critères d'inclusion et d'exclusion (par exemple, les exigences en matière de contraception)

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Sensibilité connue au nickel ou au Pd
2. Poids >105 Kg et/ou taille >185 cm
3. Claustrophobie connue
4. Traitement antérieur avec la thérapie CAR-T dirigée vers n'importe quelle cible
5. A reçu une dose cumulée de corticostéroïdes équivalente à ≥ 70 mg de prednisone dans les 7 jours précédant l'aphérèse planifiée
6. Tout traitement antérieur ciblant les BCMA
7. Vaccination avec un vaccin expérimental ou un vaccin vivant atténué (sauf COVID-19) dans les 4 semaines précédant le conditionnement prévu

8. Le patient a reçu tout traitement antitumoral comme suit, avant l'aphérèse planifiée :

   • Thérapie ciblée, thérapie épigénétique ou traitement avec un médicament expérimental ou utilisation d'un dispositif médical expérimental invasif dans les 14 jours ou au moins 5 demi-vies, la plus courte prévalant
   • Vaccin expérimental dans les 4 semaines
   • Traitement par anticorps monoclonaux dans les 21 jours
   • Thérapie cytotoxique dans les 14 jours
   • Radiothérapie dans les 14 jours. Cependant, si la radiothérapie est administrée à des fins palliatives et que la porte d'irradiation a couvert ≤ 5 % de la réserve de moelle osseuse, le patient est éligible quelle que soit la date de fin de la radiothérapie

9. Tumeurs malignes actives (c'est-à-dire progressant ou nécessitant un changement de traitement au cours des 24 derniers mois) autres que la maladie traitée à l'étude. Les seules exceptions autorisées sont :

   • Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri
   • Cancer de la peau (non mélanome ou mélanome) traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri
   • Cancer du col de l'utérus non invasif traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri

   • Cancer localisé de la prostate (N0M0) :

     • Avec un score de Gleason ≤6, traité au cours des 24 derniers mois ou non traité et sous surveillance
     • Avec un score de Gleason de 3 + 4 qui a été traité plus de 6 mois avant le dépistage complet de l'étude et considéré comme ayant un très faible risque de récidive, ou
     • Antécédents de cancer de la prostate localisé et sous traitement anti-androgénique et considéré comme ayant un très faible risque de récidive
   • Cancer du sein : carcinome lobulaire in situ ou carcinome canalaire in situ correctement traité, ou antécédent de cancer du sein localisé et recevant des anti-hormonaux et considéré comme ayant un très faible risque de récidive
   • Malignité considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive
10. Leucémie à plasmocytes au moment du dépistage (> 2,0 x 109/L plasmocytes selon le différentiel standard), macroglobulinémie de Waldenström, syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées) ou amylose primaire à chaîne légère amyloïde
11. Contre-indications ou allergies potentiellement mortelles connues, hypersensibilité ou intolérance à l'un des traitements à l'étude (si connu) ou à l'un de leurs excipients, y compris le bore, le mannitol et le diméthylsulfoxyde (voir IB), ou les informations de prescription des produits locaux pour les listes complètes d'excipients
12. Enceinte ou allaitante ou prévoyant de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude ou dans l'année suivant la réception de la perfusion de cilta-cel
13. Prévoit de concevoir un enfant pendant son inscription à cette étude ou dans l'année suivant la réception de la perfusion de cilta-cel
14. AVC ou convulsion dans les 6 mois précédant la signature du PICF

15. Reçu l'un des éléments suivants :

    • Une allogreffe de cellules souches dans les 6 mois précédant l'aphérèse prévue. Les patients ayant reçu une greffe allogénique doivent avoir arrêté tous les médicaments immunosuppresseurs pendant 6 semaines sans signes de réaction du greffon contre l'hôte. Les patients atteints de maladie active du greffon contre l'hôte sont exclus
    • Une ASCT ≤ 12 semaines avant l'aphérèse planifiée
16. Actif connu ou antécédents d'implication du SNC ou présente des signes cliniques d'implication méningée du MM

17. L'un des critères suivants liés aux maladies infectieuses :

    • Séropositif pour le VIH
    • Infection par le virus de l'hépatite B : dans le cas où l'état de l'infection n'est pas clair, des taux viraux quantitatifs sont nécessaires pour déterminer l'état de l'infection (annexe 6)
    • Infection à l'hépatite C (définie comme anticorps anti-VHC positif ou ARN-VHC positif) ou connue pour avoir des antécédents d'hépatite C REMARQUE : pour les patients avec des anticorps anti-VHC positifs en raison d'une maladie résolue antérieure, ils peuvent être inscrits, uniquement si un test de confirmation de l'ARN du VHC est indétectable. Pour les patients ayant des antécédents connus d'infection par le VHC, la confirmation de la réponse virologique soutenue est requise pour l'éligibilité à l'étude, définie comme un ARN du VHC indétectable ≥ 24 semaines après la fin du traitement antiviral.

18. Affection ou maladie médicale ou psychiatrique sous-jacente grave, susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude, telle que :

    • Besoin d'oxygène supplémentaire continu
    • Preuve d'une infection virale ou bactérienne active, nécessitant un traitement antimicrobien systémique ou d'une infection fongique systémique non contrôlée
    • Maladie auto-immune active
    • Preuve clinique manifeste de démence ou d'état mental altéré
    • Tout antécédent de maladie de Parkinson ou d'autre trouble neurodégénératif

    • Affections cardiaques cliniquement significatives, telles que :

      • Insuffisance cardiaque congestive de Classe NYHA III ou IV (Annexe 7) Titre court : CARAMEL Page 60 sur 128 Version : 1.0 Date : 17 novembre 2022
      • Infarctus du myocarde ou pontage coronarien ≤ 6 mois avant l'aphérèse prévue
      • Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, non supposée être de nature vasovagale ou due à une déshydratation
      • Antécédents de cardiomyopathie sévère non ischémique
      • Fonction cardiaque altérée (FEVG < 45 %) évaluée par ECHO ou MUGA scan effectué ≤ 8 semaines avant l'aphérèse planifiée
19. Opérations majeures ou interventions chirurgicales dans les 2 semaines précédant la thérapie de transition, ou a une intervention chirurgicale prévue pendant l'étude ou dans les 2 semaines suivant l'administration du traitement à l'étude
20. Indice de fragilité ≥ 2 selon le score Myeloma Geriatric Assessment (Annexe 8)
21. Tout problème qui nuirait à la capacité du patient de recevoir ou de tolérer le traitement prévu, de comprendre le consentement éclairé ou toute condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du patient (par exemple, compromis le bien-être) ou qui pourraient empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole