CAR-T-клеточная терапия при рефрактерной/рефрактерной миеломе с экстрамедуллярным заболеванием – исследование визуализации и молекулярного мониторинга in vivo (CARAMEL)

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям для включения в исследование:

1. Пациент дал письменное информированное согласие
2. Возраст пациента > 18 лет на момент согласия
3. Пациент имеет документально подтвержденный диагноз ММ в соответствии с диагностическими критериями IMWG (Приложение 1).
4. Поддающееся измерению экстрамедуллярное заболевание с помощью ПЭТ (по крайней мере, один участок заболевания ≥1 см, который никогда не подвергался лучевой терапии или прогрессировал после лучевой терапии). Наличие поддающегося биохимическому измерению заболевания не требуется
5. Получили как минимум 2 предшествующие линии терапии, включая PTI и IMiD. Пациент должен пройти как минимум 1 полный цикл лечения для каждой линии терапии, если только ПД не является лучшим ответом на линию терапии (Приложение 2). Примечание: индукция с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, консолидацией и поддерживающей терапией или без них считается единая линия терапии.
6. Иметь балл ECOG Performance Status 0 или 1 (Приложение 3)
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев, по оценке исследователя
8. Возможность проведения афереза ​​для сбора мононуклеарных клеток

9. Иметь клинико-лабораторные показатели, соответствующие следующим критериям в течение 7 дней до регистрации (зачисления):

   • Гемоглобин ≥80 г/л (разрешено использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина)
   • ANC ≥1 × 109/л (предварительная поддержка фактора роста разрешена, но не должна поддерживаться в течение 7 дней до лабораторного исследования)
   • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥0,3 × 109/л
   • АСТ ≤3,0× ВГН
   • АЛТ ≤3,0× ВГН
   • Общий билирубин ≤2,0×ВГН; за исключением пациентов с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (в этом случае требуется уровень прямого билирубина ≤2,0×ВГН)
   • Рассчитанный CrCl ≥40 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (Приложение 4), ядерной медицинской оценке или 24-часовому сбору мочи

10. Когда женщина способна к деторождению, пациентка должна взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо согласиться одновременно практиковать 2 метода надежного контроля над рождаемостью. Если один из методов является высокоэффективным методом контрацепции (частота неудач <1% в год при постоянном и правильном использовании; см. примеры ниже) и еще один эффективный метод (например, мужской латексный или синтетический презерватив, диафрагма или цервикальный колпачок) и пациент должен согласиться продолжать использовать оба метода с момента подписания PICF до, по крайней мере, 1 года после инфузии цилта-цела (Приложение 5). Надежная контрацепция показана даже при наличии в анамнезе бесплодия, если оно не связано с гистерэктомией. WOCBP следует направить к квалифицированному поставщику методов контрацепции, если это необходимо. Примеры высокоэффективных контрацептивов включают:

    • Независимые от пользователя методы: 1) имплантируемая гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции; 2) внутриматочная спираль; внутриматочная гормон-рилизинг-система; 3) вазэктомированный партнер
    • Метод, зависящий от пользователя: гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (перорально или инъекционно).
11. Мужчина должен взять на себя обязательство либо постоянно воздерживаться от гетеросексуальных контактов, либо мужчина, который ведет активную половую жизнь с WOCBP, либо беременная женщина должны согласиться использовать барьерный метод контрацепции (например, латексный или синтетический презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом). /суппозиторий) с момента подписания PICF и по крайней мере до 1 года после получения цилта-цела, даже если они перенесли успешную вазэктомию
12. Женщины и мужчины должны согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) или сперму соответственно в течение как минимум 1 года после введения инфузии цилта-цела.

13. Пациент должен быть готов и способен придерживаться следующих ограничений образа жизни во время исследования, чтобы иметь право на участие:

    • См. Раздел 8.6.3, Запрещенная терапия для получения подробной информации о запрещенной и ограниченной терапии во время исследования.
    • Согласитесь соблюдать все требования, которые должны быть выполнены во время исследования, как указано в Критериях включения и исключения (например, требования в отношении контрацепции)

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Известная чувствительность к никелю или палладию
2. Вес >105 кг и/или рост >185 см
3. Известная клаустрофобия
4. Предшествующее лечение CAR-T терапией, направленной на любую мишень
5. Получил кумулятивную дозу кортикостероидов, эквивалентную ≥70 мг преднизолона, в течение 7 дней до запланированного афереза.
6. Любая предыдущая терапия, направленная на BCMA
7. Вакцинация исследуемой вакциной или живой аттенуированной вакциной (кроме COVID-19) в течение 4 недель до запланированного кондиционирования

8. Перед запланированным аферезом пациент получал любую противоопухолевую терапию следующим образом:

   • Таргетная терапия, эпигенетическая терапия или лечение исследуемым препаратом или использование инвазивного исследуемого медицинского устройства в течение 14 дней или не менее 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что меньше
   • Исследовательская вакцина в течение 4 недель
   • Лечение моноклональными антителами в течение 21 дня
   • Цитотоксическая терапия в течение 14 дней
   • Лучевая терапия в течение 14 дней. Однако, если облучение проводится в паллиативных целях, а лучевой портал покрывает ≤5% резерва костного мозга, пациент соответствует критериям независимо от даты окончания лучевой терапии.

9. Активные злокачественные новообразования (т. е. прогрессирующие или требующие изменения лечения в течение последних 24 месяцев), отличные от изучаемого заболевания. Единственными допустимыми исключениями являются:

   • Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, пролеченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным
   • Рак кожи (немеланомный или меланомный), пролеченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным
   • Неинвазивный рак шейки матки, пролеченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным

   • Локализованный рак предстательной железы (N0M0):

     • С оценкой по шкале Глисона ≤6, лечение в течение последних 24 месяцев или отсутствие лечения и наблюдение
     • С оценкой по шкале Глисона 3+4, лечение проводилось более чем за 6 месяцев до полного скрининга исследования и считается, что риск рецидива очень низкий, или
     • Локализованный рак предстательной железы в анамнезе и получение терапии по депривации андрогенов, считается, что риск рецидива очень низкий.
   • Рак молочной железы: адекватно пролеченная лобулярная карцинома in situ или протоковая карцинома in situ, или локализованный рак молочной железы в анамнезе и прием антигормональных препаратов и считается, что риск рецидива очень низкий.
   • Злокачественное новообразование, которое считается вылеченным с минимальным риском рецидива
10. Плазмоклеточный лейкоз на момент скрининга (>2,0 x 109/л плазматических клеток при стандартной дифференциальной диагностике), макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи) или первичный амилоидный амилоидоз легких цепей
11. Противопоказания или известная опасная для жизни аллергия, гиперчувствительность или непереносимость любого из исследуемых препаратов (если известно) или любого из их вспомогательных веществ, включая бор, маннит и диметилсульфоксид (см. IB), или информация о назначении местного продукта для получения полных списков вспомогательных веществ
12. Беременные или кормящие грудью или планирующие забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 1 года после инфузии цилта-цела
13. Планируете стать отцом во время участия в этом исследовании или в течение 1 года после инфузии цилта-цела
14. Инсульт или судороги в течение 6 месяцев до подписания PICF

15. Получено одно из следующего:

    • Аллогенная трансплантация стволовых клеток за 6 месяцев до планового афереза. Пациенты, получившие аллогенный трансплантат, должны были прекратить прием всех иммуносупрессивных препаратов на 6 недель без признаков реакции «трансплантат против хозяина». Исключаются пациенты с активной реакцией «трансплантат против хозяина».
    • ASCT ≤12 недель до запланированного афереза
16. Известное активное поражение ЦНС или наличие в анамнезе клинических признаков менингеального поражения ММ

17. Любой из следующих критериев, относящихся к инфекционным заболеваниям:

    • Серопозитивный на ВИЧ
    • Инфекция гепатита В: если статус инфекции неясен, для определения статуса инфекции необходимы количественные уровни вируса (Приложение 6).
    • Инфекция гепатита С (определяется как положительный результат на антитела к ВГС или положительный результат на РНК ВГС) или известное наличие гепатита С в анамнезе. невозможно обнаружить. Для пациентов с известной инфекцией ВГС в анамнезе для включения в исследование требуется подтверждение устойчивого вирусологического ответа, определяемого как неопределяемый уровень РНК ВГС в течение ≥24 недель после завершения противовирусной терапии.

18. Серьезное основное медицинское или психиатрическое состояние или заболевание, которое может помешать процедурам или результатам исследования или которое, по мнению исследователя, может представлять опасность для участия в этом исследовании, например:

    • Потребность в постоянном дополнительном кислороде
    • Доказательства активной вирусной или бактериальной инфекции, требующей системной противомикробной терапии, или неконтролируемая системная грибковая инфекция.
    • Активное аутоиммунное заболевание
    • Явные клинические признаки деменции или измененного психического состояния
    • Любая история болезни Паркинсона или другого нейродегенеративного расстройства

    • Клинически значимые сердечные заболевания, такие как:

      • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA (Приложение 7) Краткое название: CARAMEL Страница 60 из 128 Версия: 1.0 Дата: 17 ноября 2022 г.
      • Инфаркт миокарда или коронарное шунтирование ≤6 месяцев до запланированного афереза
      • В анамнезе клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки, которые не считаются вазовагальными по своей природе или вызванными обезвоживанием.
      • История тяжелой неишемической кардиомиопатии
      • Нарушение сердечной функции (ФВ ЛЖ <45%), по оценке ЭХО или MUGA-сканирования, проведенного ≤8 недель до запланированного афереза
19. Крупные операции или хирургические вмешательства в течение 2 недель до промежуточной терапии, или хирургическое вмешательство запланировано во время исследования или в течение 2 недель после введения исследуемого препарата.
20. Индекс слабости ≥ 2 по шкале гериатрической оценки миеломы (Приложение 8)
21. Любая проблема, которая ухудшит способность пациента получать запланированное лечение или переносить его, понимать информированное согласие или любое состояние, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам пациента (например, компрометация благополучие) или которые могут помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.