CAR-T-Zelltherapie bei rezidiviertem/refraktärem Myelom mit extramedullärer Erkrankung – eine In-vivo-Bildgebungs- und molekulare Überwachungsstudie (CARAMEL)

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

1. Der Patient hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
2. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Einwilligung > 18 Jahre alt
3. Der Patient hat eine dokumentierte Diagnose von MM gemäß den IMWG-Diagnosekriterien (Anhang 1)
4. Messbare extramedulläre Erkrankung durch PET (mindestens eine Erkrankungsstelle ≥ 1 cm, die noch nie eine Strahlentherapie erhalten hat oder nach einer Strahlentherapie fortgeschritten ist). Das Vorhandensein einer biochemisch messbaren Krankheit ist nicht erforderlich
5. Haben mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten, einschließlich einer PTI und einer IMiD. Der Patient muss mindestens 1 vollständigen Behandlungszyklus für jede Therapielinie durchlaufen haben, es sei denn, PD war das beste Ansprechen auf die Therapielinie (Anhang 2) Hinweis: Induktion mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation, Konsolidierung und Erhaltungstherapie gilt als a einzelne Therapielinie.
6. Einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben (Anhang 3)
7. Haben Sie eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten, wie vom Ermittler beurteilt
8. Kann sich einer Apherese zur Sammlung mononukleärer Zellen unterziehen

9. Haben Sie innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung (Einschreibung) klinische Laborwerte, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Hämoglobin ≥80 g/l (die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist erlaubt)
   • ANC ≥ 1 × 109/L (vorherige Unterstützung durch Wachstumsfaktoren ist erlaubt, muss aber in den 7 Tagen vor dem Labortest ohne Unterstützung sein)
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,3 × 109/l
   • AST ≤3,0× ULN
   • ALT ≤3,0× ULN
   • Gesamtbilirubin ≤2,0× ULN; außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie, wie Gilbert-Syndrom (in diesem Fall ist direktes Bilirubin ≤ 2,0 × ULN erforderlich)
   • Berechnete CrCl ≥40 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 4), nuklearmedizinische Beurteilung oder 24-Stunden-Urinsammlung

10. Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss sich die Patientin dazu verpflichten, entweder dauerhaft auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder sich bereit erklären, gleichzeitig 2 Methoden zuverlässiger Empfängnisverhütung zu praktizieren. Wenn eine der Methoden eine hochwirksame Verhütungsmethode ist (Versagensrate von < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung; siehe Beispiele unten) und eine andere wirksame Methode (z. und der Patient muss zustimmen, beide Methoden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des PICF bis mindestens 1 Jahr nach Erhalt einer Cilta-Cel-Infusion beizubehalten (Anhang 5). Eine sichere Verhütung ist auch bei anamnestischer Unfruchtbarkeit indiziert, es sei denn, es handelt sich um eine Hysterektomie. WOCBP sollte bei Bedarf an einen qualifizierten Anbieter von Verhütungsmethoden überwiesen werden. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmittel sind:

    • Anwenderunabhängige Methoden: 1) implantierbare reine Gestagen-Hormon-Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung; 2) Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; 3) vasektomierter Partner
    • Anwenderabhängige Methode: reine Gestagen-Hormonkontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung (oral oder injizierbar)
11. Ein Mann muss sich entweder dazu verpflichten, auf heterosexuellen Verkehr dauerhaft zu verzichten, oder ein Mann, der mit einem WOCBP sexuell aktiv ist, oder eine schwangere Frau muss sich bereit erklären, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Latex oder synthetisches Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme) anzuwenden /Zäpfchen) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des PICF bis mindestens 1 Jahr nach Erhalt eines Cilta-cel, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben
12. Frauen und Männer müssen zustimmen, bis mindestens 1 Jahr nach Erhalt einer Cilta-Cel-Infusion keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) bzw. Spermien zu spenden

13. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, sich während der Studie an die folgenden Einschränkungen des Lebensstils zu halten, um zur Teilnahme berechtigt zu sein:

    • Siehe Abschnitt 8.6.3, Verbotene Therapien für Einzelheiten zu verbotenen und eingeschränkten Therapien während der Studie
    • Stimmen Sie zu, alle Anforderungen zu erfüllen, die während der Studie erfüllt werden müssen, wie in den Einschluss- und Ausschlusskriterien angegeben (z. B. Anforderungen an Empfängnisverhütung)

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Bekannte Nickel- oder Pd-Empfindlichkeit
2. Gewicht >105 kg und/oder Größe >185 cm
3. Bekannte Klaustrophobie
4. Vorbehandlung mit einer CAR-T-Therapie, die auf ein beliebiges Ziel gerichtet ist
5. Innerhalb von 7 Tagen vor der geplanten Apherese eine kumulative Dosis von Kortikosteroiden erhalten, die ≥ 70 mg Prednison entspricht
6. Jede vorherige Therapie, die auf BCMA abzielt
7. Impfung mit einem Prüfimpfstoff oder einem attenuierten Lebendimpfstoff (außer COVID-19) innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten Konditionierung

8. Der Patient erhielt vor der geplanten Apherese eine Antitumortherapie wie folgt:

   • Gezielte Therapie, epigenetische Therapie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines invasiven Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
   • Prüfimpfstoff innerhalb von 4 Wochen
   • Behandlung mit monoklonalen Antikörpern innerhalb von 21 Tagen
   • Zytotoxische Therapie innerhalb von 14 Tagen
   • Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen. Wenn die Bestrahlung jedoch zu palliativen Zwecken verabreicht wird und das Bestrahlungsportal ≤5 % der Knochenmarksreserve abdeckt, ist der Patient unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie geeignet

9. Aktive Malignome (d. h. Fortschreiten oder Behandlungsänderung in den letzten 24 Monaten erforderlich) mit Ausnahme der in der Studie behandelten Krankheit. Die einzigen erlaubten Ausnahmen sind:

   • Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt
   • Hautkrebs (kein Melanom oder Melanom), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt
   • Nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt

   • Lokalisierter Prostatakrebs (N0M0):

     • Mit einem Gleason-Score von ≤6, innerhalb der letzten 24 Monate behandelt oder unbehandelt und unter Überwachung
     • mit einem Gleason-Score von 3+4, der mehr als 6 Monate vor dem vollständigen Screening der Studie behandelt wurde und bei dem ein sehr geringes Rezidivrisiko angenommen wird, oder
     • Vorgeschichte von lokalisiertem Prostatakrebs und Erhalt einer Androgenentzugstherapie mit einem sehr geringen Rezidivrisiko
   • Brustkrebs: adäquat behandeltes lobuläres Karzinom in situ oder duktales Karzinom in situ oder lokaler Brustkrebs in der Anamnese und Behandlung mit antihormonellen Mitteln und als sehr geringes Rezidivrisiko angesehen
   • Malignität, die mit minimalem Rezidivrisiko als geheilt gilt
10. Plasmazellleukämie zum Zeitpunkt des Screenings (>2,0 x 109/l Plasmazellen nach Standarddifferential), Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen) oder primäre Amyloid-Leichtketten-Amyloidose
11. Kontraindikationen oder bekannte lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einer der Studienbehandlungen (falls bekannt) oder einem ihrer Hilfsstoffe, einschließlich Bor, Mannit und Dimethylsulfoxid (siehe IB), oder lokale Produktverschreibungsinformationen für vollständige Listen von Hilfsstoffen
12. Schwanger oder stillend oder eine Schwangerschaft während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 1 Jahr nach Erhalt einer Cilta-Cel-Infusion
13. Plant, ein Kind zu zeugen, während er an dieser Studie teilnimmt oder innerhalb von 1 Jahr nach Erhalt einer Cilta-Cel-Infusion
14. Schlaganfall oder Krampfanfall innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des PICF

15. Eines der folgenden erhalten:

    • Eine allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten Apherese. Patienten, die ein allogenes Transplantat erhalten haben, müssen alle immunsuppressiven Medikamente für 6 Wochen ohne Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung abgesetzt haben. Patienten mit aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung sind ausgeschlossen
    • Eine ASCT ≤12 Wochen vor geplanter Apherese
16. Bekannte aktive oder frühere ZNS-Beteiligung oder klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung von MM

17. Eines der folgenden Kriterien im Zusammenhang mit Infektionskrankheiten:

    • Seropositiv für HIV
    • Hepatitis-B-Infektion: Bei unklarem Infektionsstatus sind quantitative Viruswerte zur Bestimmung des Infektionsstatus erforderlich (Anlage 6)
    • Hepatitis-C-Infektion (definiert als Anti-HCV-Antikörper-positiv oder HCV-RNA-positiv) oder bekanntermaßen Hepatitis C in der Vorgeschichte ist nicht nachweisbar. Bei Patienten mit bekannter HCV-Infektion in der Anamnese ist für die Eignung für die Studie die Bestätigung eines anhaltenden virologischen Ansprechens erforderlich, definiert als nicht nachweisbare HCV-RNA ≥24 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie.

18. Schwerwiegender medizinischer oder psychiatrischer Grundzustand oder Krankheit, die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden, wie z. B.:

    • Bedarf an kontinuierlichem zusätzlichem Sauerstoff
    • Nachweis einer aktiven viralen oder bakteriellen Infektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert, oder einer unkontrollierten systemischen Pilzinfektion
    • Aktive Autoimmunerkrankung
    • Offensichtliche klinische Anzeichen von Demenz oder verändertem Geisteszustand
    • Jede Vorgeschichte von Parkinson oder einer anderen neurodegenerativen Erkrankung

    • Klinisch signifikante Herzerkrankungen, wie zum Beispiel:

      • Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV (Anhang 7) Kurztitel: CARAMEL Seite 60 von 128 Version: 1.0 Datum: 17. November 2022
      • Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation ≤6 Monate vor geplanter Apherese
      • Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder unerklärlichen Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydratation zurückzuführen sind
      • Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie
      • Beeinträchtigte Herzfunktion (LVEF <45 %), beurteilt durch ECHO oder MUGA-Scan, der ≤ 8 Wochen vor der geplanten Apherese durchgeführt wurde
19. Größere Operationen oder chirurgische Eingriffe innerhalb von 2 Wochen vor der Überbrückungstherapie oder geplanter chirurgischer Eingriff während der Studie oder innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments Hinweis: Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen.
20. Gebrechlichkeitsindex von ≥ 2 gemäß Myeloma Geriatric Assessment Score (Anhang 8)
21. Jedes Problem, das die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung zu erhalten oder zu tolerieren, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen, oder jede Bedingung, bei der nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z. B. Kompromiss das Wohlbefinden) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten