Terapia komórkowa CAR-T w nawrotowym/opornym na leczenie szpiczaku z chorobą pozaszpikową — badanie obrazowania in vivo i monitorowania molekularnego (CARAMEL)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci muszą spełniać wszystkie następujące kryteria włączenia do badania:

1. Pacjent wyraził pisemną świadomą zgodę
2. Pacjent ma >18 lat w momencie wyrażenia zgody
3. Pacjent ma udokumentowane rozpoznanie szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami diagnostycznymi IMWG (Załącznik 1)
4. Mierzalna choroba pozaszpikowa za pomocą PET (co najmniej jedno miejsce choroby ≥1 cm, które nigdy nie było poddawane radioterapii lub doszło do progresji po radioterapii). Obecność mierzalnej biochemicznie choroby nie jest wymagana
5. Otrzymali co najmniej 2 wcześniejsze linie terapii, w tym PTI i IMiD. Pacjent musi przejść co najmniej 1 pełny cykl leczenia dla każdej linii terapii, chyba że najlepszą odpowiedzią na linię terapii była PD (Załącznik 2). jedna linia terapii.
6. Mieć ocenę stanu sprawności ECOG 0 lub 1 (Załącznik 3)
7. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące, zgodnie z oceną Badacza
8. Możliwość poddania się aferezie w celu pobrania komórek jednojądrzastych

9. Mieć kliniczne wartości laboratoryjne spełniające następujące kryteria w ciągu 7 dni przed rejestracją (rejestracją):

   • Hemoglobina ≥80 g/l (dozwolone jest stosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny)
   • ANC ≥1 × 109/l (uprzednie podanie czynnika wzrostu jest dozwolone, ale musi być bez wsparcia w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym)
   • Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l
   • Bezwzględna liczba limfocytów ≥0,3 × 109/l
   • AspAT ≤3,0 × GGN
   • AlAT ≤3,0 × GGN
   • bilirubina całkowita ≤2,0 × GGN; z wyjątkiem pacjentów z wrodzoną bilirubinemią, taką jak zespół Gilberta (w takim przypadku wymagane jest stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤2,0 × GGN)
   • Obliczony CrCl ≥40 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 4), ocena medycyny nuklearnej lub 24-godzinna zbiórka moczu

10. Kiedy kobieta jest w wieku rozrodczym, pacjentka musi albo zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od stosunków heteroseksualnych, albo zgodzić się na równoczesne stosowanie 2 metod niezawodnej kontroli urodzeń. Gdzie jedną z metod jest wysoce skuteczna metoda antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo; patrz przykłady poniżej) i inna skuteczna metoda (tj. męska lateksowa lub syntetyczna prezerwatywa, diafragma lub kapturek naszyjkowy) a pacjent musi wyrazić zgodę na pozostanie przy obu metodach od momentu podpisania PICF do co najmniej 1 roku po otrzymaniu wlewu cilta-cel (Załącznik 5). Niezawodna antykoncepcja jest wskazana nawet w przypadku niepłodności w wywiadzie, chyba że jest ona spowodowana histerektomią. WOCBP należy w razie potrzeby skierować do wykwalifikowanego dostawcy metod antykoncepcyjnych. Przykłady wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych obejmują:

    • Metody niezależne od użytkownika: 1) hormonalna antykoncepcja wszczepiana zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji; 2) wkładka wewnątrzmaciczna; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony; 3) partner po wazektomii
    • Metoda zależna od użytkownika: antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna lub w postaci zastrzyków)
11. Mężczyzna musi zobowiązać się do ciągłego powstrzymywania się od stosunków heteroseksualnych lub mężczyzna aktywny seksualnie z WOCBP lub kobieta w ciąży musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (np. /czopki) od momentu podpisania PICF do co najmniej 1 roku po otrzymaniu cilta-cel, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię
12. Kobiety i mężczyźni muszą uzgodnić, że nie będą dawcami komórek jajowych (komórki jajowe, komórki jajowe) ani nasienia przez co najmniej 1 rok po otrzymaniu infuzji cilta-cel

13. Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania następujących ograniczeń związanych ze stylem życia:

    • Patrz Sekcja 8.6.3, Terapie zabronione, aby uzyskać szczegółowe informacje dotyczące terapii zabronionej i ograniczonej podczas badania
    • Wyraź zgodę na przestrzeganie wszystkich wymagań, które muszą być spełnione podczas badania, zgodnie z Kryteriami włączenia i wyłączenia (np. wymagania dotyczące antykoncepcji)

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Znana wrażliwość na nikiel lub Pd
2. Waga >105 kg i/lub wzrost >185 cm
3. Znana klaustrofobia
4. Wcześniejsze leczenie terapią CAR-T skierowaną na dowolny cel
5. Otrzymał skumulowaną dawkę kortykosteroidów odpowiadającą ≥70 mg prednizonu w ciągu 7 dni przed planowaną aferezą
6. Każda wcześniejsza terapia ukierunkowana na BCMA
7. Szczepienie szczepionką eksperymentalną lub żywą atenuowaną szczepionką (z wyjątkiem COVID-19) w ciągu 4 tygodni przed planowanym kondycjonowaniem

8. Pacjent otrzymał jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową przed planowaną aferezą:

   • Terapia celowana, terapia epigenetyczna lub leczenie eksperymentalnym lekiem lub użycie inwazyjnego eksperymentalnego wyrobu medycznego w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy
   • Szczepionka badawcza w ciągu 4 tygodni
   • Leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 21 dni
   • Terapia cytotoksyczna w ciągu 14 dni
   • Radioterapia w ciągu 14 dni. Jeśli jednak radioterapia jest stosowana w celach paliatywnych, a wrota promieniowania obejmowały ≤5% rezerwy szpiku, pacjent kwalifikuje się niezależnie od daty zakończenia radioterapii

9. Aktywne nowotwory złośliwe (tj. postępujące lub wymagające zmiany leczenia w ciągu ostatnich 24 miesięcy) inne niż choroba leczona w ramach badania. Jedynymi dozwolonymi wyjątkami są:

   • Nieinwazyjny rak pęcherza moczowego leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który uważa się za całkowicie wyleczony
   • Rak skóry (nieczerniakowy lub czerniak) leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który uważa się za całkowicie wyleczony
   • Nieinwazyjny rak szyjki macicy leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy, który uważa się za całkowicie wyleczony

   • Zlokalizowany rak prostaty (N0M0):

     • Z wynikiem Gleasona ≤6, leczony w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nieleczony i pod obserwacją
     • Z wynikiem w skali Gleasona 3+4, który był leczony ponad 6 miesięcy przed pełnym badaniem przesiewowym i został uznany za obarczony bardzo niskim ryzykiem nawrotu lub
     • Historia zlokalizowanego raka gruczołu krokowego i otrzymywanie terapii deprywacji androgenów i uważane za obarczone bardzo niskim ryzykiem nawrotu
   • Rak piersi: odpowiednio leczony rak zrazikowy in situ lub rak przewodowy in situ lub przebyty miejscowy rak piersi i otrzymujący leki antyhormonalne, u którego ryzyko nawrotu jest bardzo niskie
   • Nowotwór złośliwy, który uważa się za wyleczony przy minimalnym ryzyku nawrotu
10. Białaczka plazmocytowa w czasie badania przesiewowego (>2,0 x 109/l komórek plazmatycznych w standardowym różnicowaniu), makroglobulinemia Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub pierwotna amyloidoza łańcuchów lekkich amyloidoza
11. Przeciwwskazania lub znane zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na którykolwiek z badanych leków (jeśli jest znany) lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych, w tym bor, mannitol i sulfotlenek dimetylu (patrz IB) lub informacje o produktach dostępnych lokalnie w celu uzyskania pełnych list substancji pomocniczych
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu infuzji cilta-cel
13. Planuje spłodzić dziecko podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 1 roku po otrzymaniu infuzji cilta-cel
14. Udar lub napad padaczkowy w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem PICF

15. Otrzymano jedno z poniższych:

    • Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed planowaną aferezą. Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep allogeniczny, musieli odstawić wszystkie leki immunosupresyjne na 6 tygodni bez objawów choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Pacjenci z aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi są wykluczeni
    • ASCT ≤12 tygodni przed planowaną aferezą
16. Znane czynne lub wcześniejsze zajęcie OUN lub objawy kliniczne zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych MM

17. Którekolwiek z poniższych kryteriów związanych z chorobami zakaźnymi:

    • Seropozytywny w kierunku HIV
    • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B: W przypadku, gdy status zakażenia jest niejasny, konieczne jest określenie ilościowego poziomu wirusa w celu określenia statusu zakażenia (Załącznik 6)
    • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako obecność przeciwciał anty-HCV lub obecność HCV-RNA) lub zapalenie wątroby typu C w wywiadzie UWAGA: Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV z powodu wcześniejszej remisji choroby mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy potwierdzający test HCV RNA jest niewykrywalny. W przypadku pacjentów ze stwierdzoną historią zakażenia HCV do zakwalifikowania do badania wymagane jest potwierdzenie trwałej odpowiedzi wirusologicznej, zdefiniowanej jako niewykrywalny RNA HCV ≥24 tygodnie po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego.

18. Poważny podstawowy stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna, która może wpływać na procedury badania lub wyniki, lub która w opinii badacza mogłaby stanowić zagrożenie dla udziału w tym badaniu, na przykład:

    • Wymóg ciągłego dodatkowego tlenu
    • Dowody na aktywną infekcję wirusową lub bakteryjną, wymagającą ogólnoustrojowej terapii przeciwbakteryjnej lub niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję grzybiczą
    • Aktywna choroba autoimmunologiczna
    • Jawne kliniczne dowody demencji lub zmienionego stanu psychicznego
    • Jakakolwiek historia choroby Parkinsona lub innych zaburzeń neurodegeneracyjnych

    • Klinicznie istotne choroby serca, takie jak:

      • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA (Załącznik 7) Skrócony tytuł: KARMEL Strona 60 z 128 Wersja: 1.0 Data: 17 listopada 2022 r.
      • Zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe ≤6 miesięcy przed planowaną aferezą
      • Klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub niewyjaśnione omdlenia w wywiadzie, które nie mają charakteru wazowagalnego ani nie są spowodowane odwodnieniem
      • Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna
      • Zaburzenia czynności serca (LVEF <45%) oceniane na podstawie badania ECHO lub MUGA wykonanego ≤8 tygodni przed planowaną aferezą
19. Poważne operacje lub zabiegi chirurgiczne w ciągu 2 tygodni przed terapią pomostową lub operacja zaplanowana w trakcie badania lub w ciągu 2 tygodni po podaniu badanego leku Uwaga: mogą uczestniczyć pacjenci z planowanymi zabiegami chirurgicznymi, które mają być przeprowadzone w znieczuleniu miejscowym.
20. Indeks słabości ≥ 2 według skali Myeloma Geriatric Assessment (Załącznik 8)
21. Jakakolwiek kwestia, która osłabiłaby zdolność pacjenta do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia, zrozumienia świadomej zgody lub jakiegokolwiek stanu, w przypadku którego, w opinii badacza, udział nie byłby w najlepszym interesie pacjenta (np. dobre samopoczucie) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole