CAR-T-celtherapie bij relapsed/refractair myeloom met extramedullaire ziekte - een in vivo beeldvormings- en moleculaire monitoringstudie (CARAMEL)

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten voldoen aan alle volgende criteria voor deelname aan de studie:

1. Patiënt heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven
2. Patiënt is ouder dan 18 jaar op het moment van toestemming
3. Patiënt heeft een gedocumenteerde diagnose van MM volgens de diagnostische criteria van IMWG (bijlage 1)
4. Meetbare extramedullaire ziekte door middel van PET (ten minste één plaats van ziekte ≥1 cm die nog nooit is bestraald of die is gevorderd na radiotherapie). Aanwezigheid van biochemisch meetbare ziekte is niet vereist
5. Minstens 2 eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder een PTI en een IMiD. De patiënt moet voor elke therapielijn ten minste 1 volledige behandelingscyclus hebben ondergaan, tenzij PD de beste respons was op de therapielijn (bijlage 2) Opmerking: inductie met of zonder hematopoëtische stamceltransplantatie, consolidatie en onderhoudstherapie wordt beschouwd als een enkele therapielijn.
6. Een ECOG Performance Status-score van 0 of 1 hebben (bijlage 3)
7. Een levensverwachting hebben van ≥3 maanden, zoals beoordeeld door de onderzoeker
8. In staat om aferese te ondergaan voor het verzamelen van mononucleaire cellen

9. Binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie (inschrijving) klinische laboratoriumwaarden hebben die voldoen aan de volgende criteria:

   • Hemoglobine ≥80g/L (gebruik van recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan)
   • ANC ≥1 × 109/L (voorafgaande groeifactorondersteuning is toegestaan, maar moet zonder ondersteuning zijn in de 7 dagen voorafgaand aan de laboratoriumtest)
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L
   • Absoluut aantal lymfocyten ≥0,3 × 109/l
   • AST ≤3,0× ULN
   • ALAT ≤3,0× ULN
   • Totaal bilirubine ≤2,0× ULN; behalve bij patiënten met congenitale bilirubinemie, zoals het syndroom van Gilbert (in welk geval directe bilirubine ≤2,0 × ULN vereist is)
   • Berekende CrCl ≥ 40 ml/min berekend met de formule van Cockcroft-Gault (bijlage 4), nucleair geneeskundig onderzoek of een 24-uurs urineverzameling

10. Wanneer een vrouw in de vruchtbare leeftijd is, moet de patiënt zich ertoe verbinden zich voortdurend te onthouden van heteroseksuele omgang of ermee in te stemmen om tegelijkertijd twee methoden van betrouwbare anticonceptie toe te passen. Waar een van de methoden een zeer effectieve anticonceptiemethode is (faalpercentage van <1% per jaar bij consequent en correct gebruik; zie onderstaande voorbeelden) en een andere effectieve methode (d.w.z. mannelijk latex of synthetisch condoom, pessarium of pessarium) en de patiënt moet ermee instemmen beide methoden te blijven gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de PICF tot ten minste 1 jaar na ontvangst van een cilta-cel-infusie (bijlage 5). Betrouwbare anticonceptie is geïndiceerd, zelfs als er een voorgeschiedenis van onvruchtbaarheid is geweest, tenzij dit te wijten is aan hysterectomie. WOCBP moet, indien nodig, worden doorverwezen naar een gekwalificeerde leverancier van anticonceptiemethoden. Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiva zijn:

    • Gebruikersonafhankelijke methoden: 1) implanteerbare hormoonanticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie; 2) spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem; 3) gesteriliseerde partner
    • Gebruikersafhankelijke methode: hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal of injecteerbaar)
11. Een man moet zich ertoe verbinden zich voortdurend te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of een man die seksueel actief is met een WOCBP of een zwangere vrouw moet ermee instemmen een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken (bijv. latex of synthetisch condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème /zetpil) vanaf het moment van ondertekening van de PICF tot minimaal 1 jaar na ontvangst van een cilta-cel, ook als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan
12. Vrouwen en mannen moeten afspreken respectievelijk geen eicellen (eicellen, oöcyten) of sperma te doneren tot ten minste 1 jaar na ontvangst van een cilta-cel-infusie

13. De patiënt moet bereid en in staat zijn om zich tijdens het onderzoek aan de volgende levensstijlbeperkingen te houden om in aanmerking te komen voor deelname:

    • Raadpleeg Sectie 8.6.3, Verboden therapieën voor meer informatie over verboden en beperkte therapieën tijdens het onderzoek
    • Stem ermee in om alle vereisten te volgen waaraan tijdens het onderzoek moet worden voldaan, zoals vermeld in de opname- en uitsluitingscriteria (bijv. vereisten voor anticonceptie)

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Bekende nikkel- of Pd-gevoeligheid
2. Gewicht >105 Kg en/of lengte >185 cm
3. Bekende claustrofobie
4. Voorafgaande behandeling met CAR-T-therapie gericht op elk doel
5. Kreeg een cumulatieve dosis corticosteroïden gelijk aan ≥70 mg prednison binnen de 7 dagen voorafgaand aan de geplande aferese
6. Elke eerdere therapie gericht op BCMA
7. Vaccinatie met een experimenteel vaccin of levend verzwakt vaccin (behalve voor COVID-19) binnen 4 weken voorafgaand aan geplande conditionering

8. De patiënt kreeg voorafgaand aan de geplande aferese de volgende antitumortherapie:

   • Gerichte therapie, epigenetische therapie of behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of gebruik van een invasief medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is
   • Onderzoeksvaccinatie binnen 4 weken
   • Monoklonale antilichaambehandeling binnen 21 dagen
   • Cytotoxische therapie binnen 14 dagen
   • Radiotherapie binnen 14 dagen. Als de bestraling echter voor palliatieve doeleinden wordt gegeven en het bestralingsportaal ≤5% van de beenmergreserve dekt, komt de patiënt in aanmerking, ongeacht de einddatum van de bestraling

9. Actieve maligniteiten (d.w.z. voortschrijdend of behandelingsverandering vereisend in de laatste 24 maanden) anders dan de ziekte die wordt behandeld in studie. De enige toegestane uitzonderingen zijn:

   • Niet-spierinvasieve blaaskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd
   • Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd
   • Niet-invasieve baarmoederhalskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd

   • Gelokaliseerde prostaatkanker (N0M0):

     • Met een Gleason-score van ≤6, behandeld in de afgelopen 24 maanden of onbehandeld en onder toezicht
     • Met een Gleason-score van 3+4 die meer dan 6 maanden voorafgaand aan de volledige studiescreening is behandeld en wordt beschouwd als een zeer laag risico op recidief, of
     • Geschiedenis van gelokaliseerde prostaatkanker en het ontvangen van androgeendeprivatietherapie en met een zeer laag risico op herhaling
   • Borstkanker: adequaat behandeld lobulair carcinoom in situ of ductaal carcinoom in situ, of voorgeschiedenis van gelokaliseerde borstkanker en het ontvangen van antihormonale middelen en met een zeer laag risico op recidief
   • Maligniteit die als genezen wordt beschouwd met een minimaal risico op herhaling
10. Plasmacelleukemie op het moment van screening (>2,0 x 109/l plasmacellen volgens standaarddifferentiatie), macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen) of primaire amyloïde lichte-ketenamyloïdose
11. Contra-indicaties of bekende levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor een van de onderzoeksbehandelingen (indien bekend) of een van hun hulpstoffen, waaronder boor, mannitol en dimethylsulfoxide (zie IB), of informatie over het voorschrijven van lokale producten voor volledige lijsten van hulpstoffen
12. Zwanger of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 1 jaar na ontvangst van cilta-cel-infusie
13. Plannen om een ​​kind te verwekken tijdens deelname aan deze studie of binnen 1 jaar na ontvangst van cilta-cel-infusie
14. Beroerte of toevallen binnen 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van PICF

15. Een van de volgende ontvangen:

    • Een allogene stamceltransplantatie binnen 6 maanden voor geplande aferese. Patiënten die een allogene transplantatie hebben ondergaan, moeten alle immunosuppressieve medicatie gedurende 6 weken hebben gestaakt zonder tekenen van graft-versus-hostziekte. Patiënten met actieve graft-versus-hostziekte zijn uitgesloten
    • Een ASCT ≤12 weken voor de geplande aferese
16. Bekende actieve of voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid of vertoont klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van MM

17. Een van de volgende criteria met betrekking tot infectieziekten:

    • Seropositief voor HIV
    • Hepatitis B-infectie: In het geval dat de infectiestatus onduidelijk is, zijn kwantitatieve virale niveaus nodig om de infectiestatus te bepalen (bijlage 6)
    • Hepatitis C-infectie (gedefinieerd als anti-HCV-antilichaampositief of HCV-RNA-positief) of waarvan bekend is dat ze een voorgeschiedenis van hepatitis C hebben. is ondetecteerbaar. Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van HCV-infectie is bevestiging van aanhoudende virologische respons vereist om in aanmerking te komen voor onderzoek, gedefinieerd als ondetecteerbaar HCV-RNA ≥24 weken na voltooiing van antivirale therapie.

18. Ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening of ziekte, die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of -resultaten verstoort, of die naar de mening van de onderzoeker een risico zou vormen voor deelname aan dit onderzoek, zoals:

    • Vereiste van continue aanvullende zuurstof
    • Bewijs van actieve virale of bacteriële infectie waarvoor systemische antimicrobiële therapie nodig is, of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie
    • Actieve auto-immuunziekte
    • Openlijk klinisch bewijs van dementie of veranderde mentale toestand
    • Elke voorgeschiedenis van de ziekte van Parkinson of een andere neurodegeneratieve aandoening

    • Klinisch significante hartaandoeningen, zoals:

      • NYHA klasse III of IV congestief hartfalen (bijlage 7) Korte titel: CARAMEL Pagina 60 van 128 Versie: 1.0 Datum: 17 november 2022
      • Myocardinfarct of coronaire bypasstransplantaat ≤6 maanden voorafgaand aan geplande aferese
      • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarbare syncope, waarvan niet wordt aangenomen dat het vasovagaal van aard is of het gevolg is van uitdroging
      • Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie
      • Verminderde hartfunctie (LVEF <45%) zoals beoordeeld door ECHO- of MUGA-scan uitgevoerd ≤8 weken voor geplande aferese
19. Grote operaties of chirurgische ingrepen binnen 2 weken voorafgaand aan overbruggingstherapie, of een operatie gepland tijdens de studie of binnen 2 weken na toediening van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: patiënten met geplande chirurgische ingrepen die onder lokale anesthesie moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen.
20. Kwetsbaarheidsindex van ≥ 2 volgens Myeloma Geriatric Assessment-score (bijlage 8)
21. Elke kwestie die het vermogen van de patiënt zou belemmeren om de geplande behandeling te ontvangen of te verdragen, om geïnformeerde toestemming te begrijpen of elke aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het beste belang van de patiënt zou zijn (bijv. het welzijn) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen kunnen voorkomen, beperken of verstoren