Terapia cellulare CAR-T nel mieloma recidivato/refrattario con malattia extramidollare - uno studio di imaging in vivo e monitoraggio molecolare (CARAMEL)

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per l'ingresso nello studio:

1. Il paziente ha fornito il consenso informato scritto
2. Il paziente ha più di 18 anni al momento del consenso
3. Il paziente ha una diagnosi documentata di MM secondo i criteri diagnostici IMWG (Appendice 1)
4. Malattia extramidollare misurabile mediante PET (almeno un sito di malattia ≥1 cm che non ha mai ricevuto radioterapia o è progredito dopo radioterapia). Non è richiesta la presenza di malattia biochimica misurabile
5. Avere ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia tra cui un PTI e un IMiD. Il paziente deve essere stato sottoposto ad almeno 1 ciclo completo di trattamento per ciascuna linea di terapia, a meno che la PD non sia stata la migliore risposta alla linea di terapia (Appendice 2) Nota: l'induzione con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche, terapia di consolidamento e mantenimento è considerata una singola linea di terapia.
6. Avere un punteggio ECOG Performance Status di 0 o 1 (Appendice 3)
7. Avere un'aspettativa di vita di ≥3 mesi, come giudicato dallo sperimentatore
8. In grado di sottoporsi ad aferesi per la raccolta di cellule mononucleate

9. Avere valori di laboratorio clinici che soddisfano i seguenti criteri entro 7 giorni prima della registrazione (iscrizione):

   • Emoglobina ≥80g/L (è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante)
   • ANC ≥1 × 109/L (il precedente supporto del fattore di crescita è consentito ma deve essere senza supporto nei 7 giorni precedenti il ​​test di laboratorio)
   • Conta piastrinica ≥75 × 109/L
   • Conta linfocitaria assoluta ≥0,3 × 109/L
   • AST ≤3,0 × ULN
   • ALT ≤3,0 × ULN
   • Bilirubina totale ≤2,0× ULN; tranne nei pazienti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso è richiesta bilirubina diretta ≤2,0 × ULN)
   • CrCl calcolata ≥40 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault (Appendice 4), valutazione di medicina nucleare o raccolta delle urine delle 24 ore

10. Quando una donna è in età fertile, la paziente deve impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti eterosessuali o accettare di praticare contemporaneamente 2 metodi affidabili di controllo delle nascite. Quando uno dei metodi è un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto; vedere gli esempi di seguito) e un altro metodo efficace (ad es. lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma o cappuccio cervicale) e il paziente deve accettare di continuare ad utilizzare entrambi i metodi dal momento della firma del PICF fino ad almeno 1 anno dopo aver ricevuto un'infusione di cilta-cel (Appendice 5). Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia. WOCBP dovrebbe essere indirizzato a un fornitore qualificato di metodi contraccettivi, se necessario. Esempi di contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Metodi indipendenti dall'utente: 1) contraccezione ormonale impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione; 2) dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; 3) partner vasectomizzato
    • Metodo dipendente dall'utente: contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale o iniettabile)
11. Un uomo deve impegnarsi ad astenersi continuamente da rapporti eterosessuali o un uomo sessualmente attivo con un WOCBP o una donna incinta deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo in lattice o sintetico con schiuma/gel/pellicola/crema spermicida /supposta) dal momento della firma del PICF fino ad almeno 1 anno dopo aver ricevuto un cilta-cel, anche se hanno subito una vasectomia con successo
12. Le donne e gli uomini devono accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) o sperma, rispettivamente, fino a almeno 1 anno dopo aver ricevuto un'infusione di Cilta-cel

13. Il paziente deve essere disposto e in grado di aderire alle seguenti restrizioni sullo stile di vita durante lo studio per essere idoneo alla partecipazione:

    • Fare riferimento alla Sezione 8.6.3, Terapie vietate per i dettagli riguardanti le terapie vietate e limitate durante lo studio
    • Accetta di seguire tutti i requisiti che devono essere soddisfatti durante lo studio come indicato nei Criteri di inclusione ed esclusione (ad esempio, requisiti contraccettivi)

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Sensibilità nota al nichel o al Pd
2. Peso >105 Kg e/o altezza >185 cm
3. Claustrofobia nota
4. Trattamento precedente con terapia CAR-T diretta a qualsiasi target
5. Ha ricevuto una dose cumulativa di corticosteroidi equivalente a ≥70 mg di prednisone nei 7 giorni precedenti l'aferesi pianificata
6. Qualsiasi terapia precedente mirata al BCMA
7. Vaccinazione con un vaccino sperimentale o un vaccino vivo attenuato (ad eccezione di COVID-19) entro 4 settimane prima del condizionamento programmato

8. Il paziente ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale come segue, prima dell'aferesi pianificata:

   • Terapia mirata, terapia epigenetica o trattamento con un farmaco sperimentale o uso di un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 14 giorni o almeno 5 emivite, a seconda di quale sia inferiore
   • Vaccino sperimentale entro 4 settimane
   • Trattamento con anticorpi monoclonali entro 21 giorni
   • Terapia citotossica entro 14 giorni
   • Radioterapia entro 14 giorni. Tuttavia, se la radioterapia è somministrata a scopo palliativo e il portale radioterapico ha coperto ≤5% della riserva di midollo osseo, il paziente è idoneo indipendentemente dalla data di fine della radioterapia

9. Neoplasie attive (ovvero, in progressione o che richiedono un cambiamento di trattamento negli ultimi 24 mesi) diverse dalla malattia in trattamento in fase di studio. Le uniche eccezioni consentite sono:

   • Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito
   • Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito
   • Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito

   • Carcinoma prostatico localizzato (N0M0):

     • Con un punteggio di Gleason ≤6, trattato negli ultimi 24 mesi o non trattato e sotto sorveglianza
     • Con un punteggio di Gleason di 3 + 4 che è stato trattato più di 6 mesi prima dello screening completo dello studio e considerato a rischio di recidiva molto basso, o
     • Storia di cancro alla prostata localizzato e terapia di deprivazione androgenica considerata a basso rischio di recidiva
   • Cancro al seno: carcinoma lobulare in situ adeguatamente trattato o carcinoma duttale in situ, o anamnesi di carcinoma mammario localizzato e trattamento con agenti anti-ormonali e considerato a basso rischio di recidiva
   • Neoplasia che è considerata curata con un rischio minimo di recidiva
10. Leucemia plasmacellulare al momento dello screening (>2,0 x 109/L di plasmacellule secondo il differenziale standard), macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi a catena leggera amiloide primaria
11. Controindicazioni o allergie note potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza a uno qualsiasi dei trattamenti in studio (se noti) o a uno qualsiasi dei loro eccipienti, inclusi boro, mannitolo e dimetilsolfossido (fare riferimento a IB) o informazioni sulla prescrizione di prodotti locali per gli elenchi completi di eccipienti
12. Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione di cilta-cel
13. Prevede di generare un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione di cilta-cel
14. Ictus o convulsioni entro 6 mesi prima della firma del PICF

15. Ricevuto uno dei seguenti:

    • Un trapianto di cellule staminali allogeniche entro 6 mesi prima dell'aferesi pianificata. I pazienti che hanno ricevuto un trapianto allogenico devono aver interrotto tutti i farmaci immunosoppressori per 6 settimane senza segni di malattia del trapianto contro l'ospite. Sono esclusi i pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite attiva
    • Un ASCT ≤12 settimane prima dell'aferesi pianificata
16. Storia attiva nota o pregressa di coinvolgimento del sistema nervoso centrale o esibizione di segni clinici di coinvolgimento meningeo di MM

17. Uno qualsiasi dei seguenti criteri relativi alle malattie infettive:

    • Sieropositivo per HIV
    • Infezione da epatite B: nel caso in cui lo stato dell'infezione non sia chiaro, sono necessari livelli virali quantitativi per determinare lo stato dell'infezione (Appendice 6)
    • Infezione da epatite C (definita come anticorpo anti-HCV positivo o positivo per HCV-RNA) o nota per avere una storia di epatite C. non è rilevabile. Per i pazienti con anamnesi nota di infezione da HCV, è necessaria la conferma della risposta virologica sostenuta per l'ammissibilità allo studio, definita come HCV RNA non rilevabile ≥24 settimane dopo il completamento della terapia antivirale.

18. Gravi condizioni o malattie mediche o psichiatriche sottostanti, che potrebbero interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo l'opinione dello Sperimentatore costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come ad esempio:

    • Richiesta di ossigeno supplementare continuo
    • Evidenza di infezione virale o batterica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica o infezione fungina sistemica incontrollata
    • Malattia autoimmune attiva
    • Evidenza clinica evidente di demenza o stato mentale alterato
    • Qualsiasi storia di malattia di Parkinson o altro disturbo neurodegenerativo

    • Condizioni cardiache clinicamente significative, come:

      • Insufficienza cardiaca congestizia di Classe NYHA III o IV (Appendice 7) Titolo breve: CARAMEL Pagina 60 di 128 Versione: 1.0 Data: 17 novembre 2022
      • Infarto miocardico o trapianto di bypass coronarico ≤6 mesi prima dell'aferesi pianificata
      • Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
      • Storia di grave cardiomiopatia non ischemica
      • Funzione cardiaca compromessa (LVEF <45%) valutata mediante scansione ECHO o MUGA eseguita ≤8 settimane prima dell'aferesi pianificata
19. Operazioni importanti o procedure chirurgiche entro 2 settimane prima della terapia ponte, o ha pianificato un intervento chirurgico durante lo studio o entro 2 settimane dopo la somministrazione del trattamento in studio Nota: possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale.
20. Indice di fragilità ≥ 2 secondo il punteggio Myeloma Geriatric Assessment (Appendice 8)
21. Qualsiasi problema che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (ad es. il benessere) o che potrebbero impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo