Terapia de células CAR-T en mieloma en recaída/refractario con enfermedad extramedular: un estudio de monitoreo molecular e imágenes in vivo (CARAMEL)

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ingresar al estudio:

1. El paciente ha dado su consentimiento informado por escrito
2. El paciente es mayor de 18 años en el momento del consentimiento
3. El paciente tiene un diagnóstico documentado de MM de acuerdo con los criterios de diagnóstico del IMWG (Apéndice 1)
4. Enfermedad extramedular medible por PET (al menos un sitio de la enfermedad ≥1 cm que nunca haya recibido radioterapia o haya progresado después de la radioterapia). No se requiere la presencia de enfermedad medible bioquímicamente
5. Haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia, incluido un PTI y un IMiD. El paciente debe haber realizado al menos 1 ciclo completo de tratamiento para cada línea de terapia, a menos que la DP haya sido la mejor respuesta a la línea de terapia (Anexo 2) Nota: la inducción con o sin trasplante de células madre hematopoyéticas, la consolidación y la terapia de mantenimiento se consideran una línea única de terapia.
6. Tener un puntaje de estado de desempeño de ECOG de 0 o 1 (Apéndice 3)
7. Tener una esperanza de vida de ≥3 meses, a juicio del investigador
8. Capaz de someterse a aféresis para la recolección de células mononucleares

9. Tener valores de laboratorio clínico que cumplan con los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores al registro (inscripción):

   • Hemoglobina ≥80g/L (se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante)
   • ANC ≥1 × 109/L (se permite soporte previo de factor de crecimiento pero debe estar sin soporte en los 7 días previos a la prueba de laboratorio)
   • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
   • Recuento absoluto de linfocitos ≥0,3 × 109/L
   • AST ≤3,0 × LSN
   • ALT ≤3,0 × ULN
   • Bilirrubina total ≤2,0× LSN; excepto en pacientes con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (en cuyo caso se requiere bilirrubina directa ≤2,0× LSN)
   • CrCl calculado ≥40 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 4), evaluación de medicina nuclear o recolección de orina de 24 horas

10. Cuando una mujer está en edad fértil, la paciente debe comprometerse a abstenerse continuamente de tener relaciones heterosexuales o aceptar practicar 2 métodos anticonceptivos confiables simultáneamente. Cuando uno de los métodos es un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta; vea los ejemplos a continuación) y otro método efectivo (es decir, látex masculino o condón sintético, diafragma o capuchón cervical) y el paciente debe aceptar continuar con ambos métodos desde el momento de firmar el PICF hasta al menos 1 año después de recibir una infusión de cilta-cel (Apéndice 5). La anticoncepción confiable está indicada incluso cuando ha habido antecedentes de infertilidad, a menos que se deba a una histerectomía. WOCBP debe derivarse a un proveedor calificado de métodos anticonceptivos, si es necesario. Los ejemplos de anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Métodos independientes de la usuaria: 1) anticoncepción hormonal implantable de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación; 2) dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormonas intrauterino; 3) pareja vasectomizada
    • Método dependiente del usuario: anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral o inyectable)
11. Un hombre debe comprometerse a abstenerse continuamente de relaciones heterosexuales o un hombre sexualmente activo con un WOCBP o una mujer embarazada debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón de látex o sintético con espuma/gel/película/crema espermicida /supositorio) desde el momento de la firma del PICF hasta al menos 1 año después de recibir un cilta-cel, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa
12. Las mujeres y los hombres deben comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) o esperma, respectivamente, hasta al menos 1 año después de recibir una infusión de cilta-cel

13. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las siguientes restricciones de estilo de vida durante el estudio para ser elegible para participar:

    • Consulte la Sección 8.6.3, Terapias prohibidas para obtener detalles sobre terapias prohibidas y restringidas durante el estudio
    • Aceptar cumplir con todos los requisitos que deben cumplirse durante el estudio como se indica en los Criterios de inclusión y exclusión (p. ej., requisitos anticonceptivos)

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Sensibilidad conocida al níquel o paladio
2. Peso >105 Kg y/o altura >185 cm
3. Claustrofobia conocida
4. Tratamiento previo con terapia CAR-T dirigida a cualquier objetivo
5. Recibió una dosis acumulada de corticosteroides equivalente a ≥70 mg de prednisona dentro de los 7 días previos a la aféresis planificada
6. Cualquier terapia previa dirigida a BCMA
7. Vacunación con una vacuna en investigación o una vacuna viva atenuada (excepto para COVID-19) dentro de las 4 semanas anteriores al acondicionamiento planificado

8. El paciente recibió cualquier terapia antitumoral de la siguiente manera, antes de la aféresis planificada:

   • Terapia dirigida, terapia epigenética o tratamiento con un fármaco en investigación o uso de un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de los 14 días o al menos 5 vidas medias, lo que sea menor
   • Vacuna en investigación dentro de las 4 semanas
   • Tratamiento con anticuerpos monoclonales dentro de los 21 días
   • Terapia citotóxica dentro de los 14 días
   • Radioterapia dentro de los 14 días. Sin embargo, si la radiación se administra con fines paliativos y el portal de radiación cubrió ≤5 % de la reserva de médula ósea, el paciente es elegible independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia.

9. Neoplasias malignas activas (es decir, que progresan o requieren un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) distintas de la enfermedad que se está tratando en estudio. Las únicas excepciones permitidas son:

   • Cáncer de vejiga no músculo invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado
   • Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado
   • Cáncer de cuello uterino no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado

   • Cáncer de próstata localizado (N0M0):

     • Con una puntuación de Gleason ≤6, tratados en los últimos 24 meses o sin tratamiento y bajo vigilancia
     • Con una puntuación de Gleason de 3+4 que ha sido tratado más de 6 meses antes de la selección completa del estudio y se considera que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia, o
     • Historial de cáncer de próstata localizado y recibiendo terapia de privación de andrógenos y considerado de muy bajo riesgo de recurrencia
   • Cáncer de mama: carcinoma lobulillar in situ o carcinoma ductal in situ tratado adecuadamente, o antecedentes de cáncer de mama localizado y que recibe agentes antihormonales y se considera que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia
   • Neoplasia maligna que se considera curada con un riesgo mínimo de recurrencia
10. Leucemia de células plasmáticas en el momento de la selección (>2,0 x 109/L de células plasmáticas por diferencial estándar), macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel) o amiloidosis primaria de cadena ligera amiloide
11. Contraindicaciones o alergias potencialmente mortales conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a cualquiera de los tratamientos del estudio (si se conocen) o cualquiera de sus excipientes, incluidos boro, manitol y dimetilsulfóxido (consulte IB), o la información de prescripción del producto local para obtener listas completas de excipientes
12. Embarazada o amamantando o planeando quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de 1 año después de recibir la infusión de cilta-cel
13. Planes de engendrar un hijo mientras esté inscrito en este estudio o dentro de 1 año después de recibir la infusión de cilta-cel
14. Accidente cerebrovascular o convulsión dentro de los 6 meses anteriores a la firma de PICF

15. Recibió cualquiera de los siguientes:

    • Un trasplante alogénico de células madre dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis planificada. Los pacientes que recibieron un trasplante alogénico deben haber suspendido todos los medicamentos inmunosupresores durante 6 semanas sin signos de enfermedad de injerto contra huésped. Se excluyen los pacientes con enfermedad de injerto contra huésped activa.
    • Un ASCT ≤12 semanas antes de la aféresis planificada
16. Antecedentes conocidos activos o previos de afectación del SNC o muestra signos clínicos de afectación meníngea de MM

17. Cualquiera de los siguientes criterios relacionados con enfermedades infecciosas:

    • Seropositivo para VIH
    • Infección por hepatitis B: en caso de que el estado de infección no esté claro, se necesitan niveles virales cuantitativos para determinar el estado de infección (Apéndice 6)
    • Infección por hepatitis C (definida como anticuerpos anti-VHC positivos o VHC-ARN positivos) o antecedentes conocidos de hepatitis C es indetectable Para los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el VHC, se requiere la confirmación de una respuesta virológica sostenida para la elegibilidad del estudio, definida como ARN del VHC indetectable ≥24 semanas después de completar la terapia antiviral.

18. Afección o enfermedad médica o psiquiátrica subyacente grave, que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio, como:

    • Requerimiento de oxígeno suplementario continuo
    • Evidencia de infección viral o bacteriana activa, que requiere terapia antimicrobiana sistémica, o infección fúngica sistémica no controlada
    • Enfermedad autoinmune activa
    • Evidencia clínica manifiesta de demencia o estado mental alterado
    • Cualquier historial de enfermedad de Parkinson u otro trastorno neurodegenerativo

    • Condiciones cardíacas clínicamente significativas, tales como:

      • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA (Apéndice 7) Título abreviado: CARAMEL Página 60 de 128 Versión: 1.0 Fecha: 17 de noviembre de 2022
      • Infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria ≤ 6 meses antes de la aféresis planificada
      • Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación
      • Antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave
      • Deterioro de la función cardíaca (LVEF <45 %) según lo evaluado por ECHO o MUGA realizado ≤8 semanas antes de la aféresis planificada
19. Operaciones importantes o procedimientos quirúrgicos dentro de las 2 semanas previas a la terapia puente, o tiene una cirugía planificada durante el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio Nota: pueden participar pacientes con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local.
20. Índice de fragilidad de ≥ 2 según la puntuación de la evaluación geriátrica de mieloma (Apéndice 8)
21. Cualquier problema que pudiera afectar la capacidad del paciente para recibir o tolerar el tratamiento planificado, para comprender el consentimiento informado o cualquier condición por la cual, en opinión del Investigador, la participación no sería lo mejor para el paciente (p. ej., compromiso el bienestar) o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo