Terapia celular CAR-T em mieloma recidivante/refratário com doença extramedular - um estudo de imagem e monitoramento molecular in vivo (CARAMEL)

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para entrada no estudo:

1. O paciente forneceu consentimento informado por escrito
2. O paciente tem mais de 18 anos de idade no momento do consentimento
3. O paciente tem um diagnóstico documentado de MM de acordo com os critérios diagnósticos do IMWG (Apêndice 1)
4. Doença extramedular mensurável por PET (pelo menos um local de doença ≥1cm que nunca recebeu radioterapia ou progrediu após radioterapia). A presença de doença bioquímica mensurável não é necessária
5. Ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia, incluindo um PTI e um IMiD. O paciente deve ter sido submetido a pelo menos 1 ciclo completo de tratamento para cada linha de terapia, a menos que a DP tenha sido a melhor resposta para a linha de terapia (Apêndice 2) Observação: indução com ou sem transplante de células-tronco hematopoiéticas, terapia de consolidação e manutenção é considerada uma única linha de terapia.
6. Ter uma pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1 (Apêndice 3)
7. Ter uma expectativa de vida de ≥3 meses, conforme julgado pelo Investigador
8. Capaz de sofrer aférese para coleta de células mononucleares

9. Ter valores laboratoriais clínicos que atendam aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes do registro (inscrição):

   • Hemoglobina ≥80g/L (o uso de eritropoietina humana recombinante é permitido)
   • ANC ≥1 × 109/L (suporte prévio de fator de crescimento é permitido, mas deve ser sem suporte nos 7 dias anteriores ao teste de laboratório)
   • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
   • Contagem absoluta de linfócitos ≥0,3 × 109/L
   • AST ≤3,0 × LSN
   • ALT ≤3,0 × LSN
   • Bilirrubina total ≤2,0× LSN; exceto em pacientes com bilirrubinemia congênita, como a síndrome de Gilbert (caso em que é necessária bilirrubina direta ≤2,0 × LSN)
   • CrCl calculado ≥40mL/min calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice 4), avaliação de medicina nuclear ou coleta de urina de 24 horas

10. Quando uma mulher está em idade fértil, o paciente deve comprometer-se a abster-se continuamente de relações heterossexuais ou concordar em praticar 2 métodos de controle de natalidade confiáveis ​​simultaneamente. Onde um dos métodos é um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha <1% ao ano quando usado de forma consistente e correta; ver exemplos abaixo) e outro método eficaz (ou seja, látex masculino ou preservativo sintético, diafragma ou capuz cervical) e o paciente deve concordar em permanecer em ambos os métodos desde o momento da assinatura do PICF até pelo menos 1 ano após receber uma infusão de cilta-cel (Apêndice 5). A contracepção confiável é indicada mesmo em casos de história de infertilidade, a menos que seja decorrente de histerectomia. O WOCBP deve ser encaminhado a um fornecedor qualificado de métodos anticoncepcionais, se necessário. Exemplos de contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Métodos independentes do usuário: 1) contracepção com hormônio progestágeno implantável associado à inibição da ovulação; 2) dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormônio intrauterino; 3) parceiro vasectomizado
    • Método dependente do usuário: contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral ou injetável)
11. Um homem deve se comprometer a se abster continuamente de relações heterossexuais ou um homem sexualmente ativo com um WOCBP ou uma mulher grávida deve concordar em usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, látex ou preservativo sintético com espuma/gel/filme/creme espermicida /supositório) desde o momento da assinatura do PICF até pelo menos 1 ano após o recebimento de um cilta-cel, mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida
12. Mulheres e homens devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou esperma, respectivamente, até pelo menos 1 ano após receberem uma infusão de cilta-cel

13. O paciente deve estar disposto e ser capaz de aderir às seguintes restrições de estilo de vida durante o estudo para ser elegível para participação:

    • Consulte a Seção 8.6.3, Terapias proibidas para obter detalhes sobre terapia proibida e restrita durante o estudo
    • Concordar em seguir todos os requisitos que devem ser atendidos durante o estudo, conforme observado nos Critérios de Inclusão e Exclusão (por exemplo, requisitos contraceptivos)

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Sensibilidade conhecida ao níquel ou Pd
2. Peso >105 Kg e/ou altura >185 cm
3. claustrofobia conhecida
4. Tratamento prévio com terapia CAR-T direcionada a qualquer alvo
5. Recebeu uma dose cumulativa de corticosteroides equivalente a ≥70mg de prednisona nos 7 dias anteriores à aférese planejada
6. Qualquer terapia anterior direcionada ao BCMA
7. Vacinação com uma vacina experimental ou vacina viva atenuada (exceto para COVID-19) dentro de 4 semanas antes do condicionamento planejado

8. O paciente recebeu qualquer terapia antitumoral da seguinte forma, antes da aférese planejada:

   • Terapia direcionada, terapia epigenética ou tratamento com um medicamento experimental ou uso de um dispositivo médico experimental invasivo em 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas, o que for menor
   • Vacina experimental dentro de 4 semanas
   • Tratamento com anticorpo monoclonal em 21 dias
   • Terapia citotóxica em 14 dias
   • Radioterapia em 14 dias. No entanto, se a radiação for administrada para fins paliativos e o portal de radiação cobrir ≤ 5% da reserva de medula óssea, o paciente é elegível independentemente da data final da radioterapia

9. Malignidades ativas (ou seja, progredindo ou exigindo mudança de tratamento nos últimos 24 meses) além da doença sendo tratada em estudo. As únicas exceções permitidas são:

   • Câncer de bexiga não músculo invasivo tratado nos últimos 24 meses considerado completamente curado
   • Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses considerado completamente curado
   • Câncer cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses considerado completamente curado

   • Câncer de próstata localizado (N0M0):

     • Com escore de Gleason ≤6, tratado nos últimos 24 meses ou não tratado e sob vigilância
     • Com um escore de Gleason de 3+4 que tenha sido tratado mais de 6 meses antes da triagem completa do estudo e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência, ou
     • História de câncer de próstata localizado e recebendo terapia de privação de androgênio e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência
   • Câncer de mama: carcinoma lobular in situ ou carcinoma ductal in situ adequadamente tratado, ou história de câncer de mama localizado e recebendo agentes anti-hormonais e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência
   • Malignidade considerada curada com risco mínimo de recorrência
10. Leucemia de células plasmáticas no momento da triagem (>2,0 x 109/L células plasmáticas por diferencial padrão), macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose primária de cadeia leve amilóide
11. Contra-indicações ou alergias conhecidas com risco de vida, hipersensibilidade ou intolerância a qualquer um dos tratamentos do estudo (se conhecido) ou qualquer um de seus excipientes, incluindo boro, manitol e dimetil sulfóxido (consulte IB) ou informações de prescrição de produtos locais para listas completas de excipientes
12. Grávida ou amamentando ou planejando engravidar enquanto incluída neste estudo ou dentro de 1 ano após receber a infusão de cilta-cel
13. Planeja ser pai de uma criança enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 1 ano após receber a infusão de cilta-cel
14. AVC ou convulsão nos 6 meses anteriores à assinatura do PICF

15. Recebeu um dos seguintes:

    • Um transplante alogênico de células-tronco dentro de 6 meses antes da aférese planejada. Os pacientes que receberam um transplante alogênico devem ter interrompido todos os medicamentos imunossupressores por 6 semanas sem sinais de doença do enxerto contra o hospedeiro. Pacientes com doença ativa do enxerto contra o hospedeiro são excluídos
    • Um ASCT ≤12 semanas antes da aférese planejada
16. História ativa ou prévia conhecida de envolvimento do SNC ou exibe sinais clínicos de envolvimento meníngeo de MM

17. Qualquer um dos seguintes critérios relacionados a doenças infecciosas:

    • Soropositivo para HIV
    • Infecção por hepatite B: Caso o status da infecção não seja claro, níveis virais quantitativos são necessários para determinar o status da infecção (Apêndice 6)
    • Infecção por hepatite C (definida como anticorpo anti-HCV positivo ou positivo para HCV-RNA) ou com história conhecida de hepatite C OBSERVAÇÃO: Para pacientes com anticorpo HCV positivo devido a doença anterior resolvida, somente se um teste confirmatório de HCV RNA é indetectável. Para pacientes com história conhecida de infecção por HCV, a confirmação da resposta virológica sustentada é necessária para a elegibilidade do estudo, definida como HCV RNA indetectável ≥24 semanas após o término da terapia antiviral.

18. Condição ou doença médica ou psiquiátrica subjacente grave, que possa interferir nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constituiria um risco para a participação neste estudo, como:

    • Requisito de oxigênio suplementar contínuo
    • Evidência de infecção viral ou bacteriana ativa, requerendo terapia antimicrobiana sistêmica ou infecção fúngica sistêmica descontrolada
    • Doença autoimune ativa
    • Evidência clínica evidente de demência ou estado mental alterado
    • Qualquer história de doença de Parkinson ou outro distúrbio neurodegenerativo

    • Condições cardíacas clinicamente significativas, tais como:

      • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA (Apêndice 7) Título curto: CARAMEL Página 60 de 128 Versão: 1.0 Data: 17 de novembro de 2022
      • Infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização miocárdica ≤ 6 meses antes da aférese planejada
      • História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável, não considerada de natureza vasovagal ou devido a desidratação
      • História de cardiomiopatia não isquêmica grave
      • Função cardíaca prejudicada (FEVE <45%) avaliada por ECO ou MUGA realizada ≤8 semanas antes da aférese planejada
19. Grandes operações ou procedimentos cirúrgicos dentro de 2 semanas antes da terapia ponte, ou cirurgia planejada durante o estudo ou dentro de 2 semanas após a administração do tratamento do estudo Nota: pacientes com procedimentos cirúrgicos planejados a serem conduzidos sob anestesia local podem participar.
20. Índice de fragilidade de ≥ 2 de acordo com a pontuação de Avaliação Geriátrica de Mieloma (Apêndice 8)
21. Qualquer questão que prejudique a capacidade do paciente de receber ou tolerar o tratamento planejado, de entender o consentimento informado ou qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do paciente (por exemplo, compromisso o bem-estar) ou que possam impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo