PK af BV100 hos patienter VABP, der mistænkes for eller bekræftes at skyldes KRABBE

Inklusionskriterier:

Patienter, der opfylder alle følgende diagnostiske og kliniske kriterier, er kvalificerede til undersøgelsen:

1. Giv skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal lægebehandling. Surrogatsamtykke/brug af en juridisk autoriseret repræsentant kan gives, hvis det er tilladt i henhold til lokale lande- og institutionsspecifikke retningslinjer. Hvis en patient genvinder bevidstheden under undersøgelsen, og patienten efter investigators vurdering er i stand til at læse, vurdere, forstå og træffe sin egen beslutning om at deltage i forsøget, kan patienten acceptere at fortsætte med at deltage og patienten skal give sit samtykke, hvis det kræves af lokale lande- og institutionsspecifikke retningslinjer.
2. Mandlige eller kvindelige patienter ≥ og < 80 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF) med et body mass index (BMI) på < 40 kg/m2 på tidspunktet for ICF-signering.
3. Indlagt på hospitalet i ≥ 48 timer, intuberet (via endo- eller nasotracheal sonde, inklusive trakeostomipatienter) og modtaget mekanisk ventilation i ≥ 48 timer på randomiseringstidspunktet og med akutte ændringer foretaget i ventilatorstøttesystemet for at øge iltningen, som bestemt ved arteriel blodgas eller forværring af PaO2/FiO2-forholdet.
4. Alle patienter skal have et røntgenbillede af thorax eller en lunge-CT-scanning inden for 48 timer før randomisering, der viser tilstedeværelsen af ​​nye eller progressive infiltrat(er), der tyder på bakteriel lungebetændelse (baseret på investigators vurdering).

5. Kliniske fund til støtte for diagnose af VABP. Mindst 1 af følgende skal dokumenteres at være til stede inden for 24 timer før randomisering:

   • Dokumenteret feber (oral ≥ 38,0 °C [100,4 °F] eller tromme-, temporal-, rektal- eller kernetemperatur ≥ 38,3 °C [101,0 °F], aksillær- eller pandescanner ≥ 37,5 °C [99,5 °F])ELLER
   • Hypotermi (rektal/kernekropstemperatur ≤ 35,0 °C [95,2 °F]), ELLER
   • Leukocytose med totalt antal perifere hvide blodlegemer (WBC) ≥ 10 000 celler/mm3, ELLER
   • Leukopeni med totalt perifert WBC-tal ≤ 4500 celler/mm3.
6. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) score mellem 8 og 30, inklusive, inden for 24 timer før randomisering. Alle data indsamlet før ICF-signatur som en del af en rutinestandard for patientbehandling (f.eks. laboratorieværdier, Glasgow Coma Score, Acute Physiology Score [APS]) kan bruges til vurdering af screeningsbesøg, hvis det er relevant, uden at gentage vurderingerne.

7. Høj sandsynlighed for lungebetændelse på grund af A. baumannii, defineret som følger:

   • RDT, udført inden for 36 timer før randomisering, ved hjælp af en acceptabel respiratorisk prøve (PBS, BAL, mini BAL eller ETA) positiv for A. baumannii, OR
   • En overvågningskultur fra en respiratorisk prøve positiv for A. baumannii inden for 72 timer før randomisering.

Del B specifikt:

1. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med en empirisk antibiotikakur og har fejlbehandlet, både klinisk og mikrobiologisk, hvis de har en identificeret CRAB, som har vist sig at være ikke-modtagelig in vitro for hver af antibiotikaene i det empiriske antibiotikum regime eller er blevet identificeret fra en kultur udført efter mindst 48 timers empirisk antibiotika regime, OG/ELLER
2. Har en infektion forårsaget af A. baumannii-organismer, der vides at være resistente over for colistin (defineret som MIC ≥ 4 mg/L ved en ikke-agar-baseret metode) baseret på bevis fra kultur eller modtagelighedstest efter mindst 48 timers antibiotikabehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i denne undersøgelse:

  1. Kendt eller mistænkt samfundserhvervet bakteriel lungebetændelse eller viral, svampe- eller parasitisk lungebetændelse.
  2. Vedvarende shock med vedvarende hypotension, der kræver vasopressorer for at opretholde det gennemsnitlige arterielle tryk ≥ 60 mmHg
  3. Kendt eller mistænkt allergi over for polymyxin, rifabutin, BAT eller deres hjælpestoffer.

  4. Enhver af følgende sundhedstilstande:

     • Bekræftet legionellainfektion (Legionella pneumophila pneumonia), Aspergillus spp. lungebetændelse (test er ikke påkrævet)
     • Candida spp. infektion, der kræver systemisk behandling
     • Cystisk fibrose
     • Kendt eller mistænkt Pneumocystitis jiroveci pneumoni
     • Kendt eller mistænkt aktiv tuberkulose
     • Lungeabscess
     • Solid organtransplantation inden for 6 måneder før randomisering
     • Pleuralt empyem
     • Bevis på dybtliggende infektion uden for luftvejene, f.eks. endokarditis, osteomyelitis.
     • Kendt eller mistænkt neuropati eller neuromuskulær sygdom
     • Kendt HIV-infektion
  5. Bronkial obstruktion eller en anamnese med postobstruktiv lungebetændelse (dette udelukker ikke patienter med lungebetændelse, som har en underliggende kronisk obstruktiv lungesygdom).
  6. Akut graft versus værtssygdom Grad ≥ 3.
  7. Forventet overlevelse < 72 timer eller en Må ikke genoplive ordre.
  8. Forbrændinger > 40 % af den samlede kropsoverflade.
  9. Aktuel eller forventet neutropeni med absolut neutrofiltal < 1000 celler/mm3.
  10. Alvorlig nyresygdom defineret som en estimeret kreatininclearance i henhold til Cockcroft Gault (CLCR CG) < 30 ml/minut eller estimeret glomerulær infiltrationshastighed (eGFR) ifølge modificeret diæt ved nyresygdom (MDRD) ligning < 30 mL/min/1,73 m2 eller behov for peritonealdialyse, hæmodialyse, hæmofiltration eller en urinproduktion < 20 ml/time over en 24 timers periode.
  11. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) eller bilirubin (konjugeret/ukonjugeret) ≥ 3 × øvre grænse for normale (ULN) værdier brugt af laboratoriet, der udfører testen eller Child Pugh klasse B og C hos patienter med kronisk nedsat leverfunktion. Tegn på signifikant leversygdom eller dysfunktion, herunder kendt akut viral hepatitis, levercirrhose, leversvigt, kronisk ascites eller hepatisk encefalopati.
  12. Modtaget systemisk eller inhaleret antibiotikabehandling potentielt effektiv mod A. baumannii inden for 72 timer før randomisering i ≥ 36 timer
  13. Efterforskerens mening om klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund såsom nye iskæmiske forandringer, infarkt eller ventrikulær arytmi med øjeblikkelig potentiale for et dødeligt udfald, bradykardi ikke korrigeret af pacemaker eller medicin, eller, før den aktuelle infektion, en historie med New York Heart Association (NYHA) klasse IV hjertesvigt defineret som alvorlige begrænsninger - oplever symptomer selv i hvile, for det meste sengebundne patienter, inden for 1 år.
  14. Unormalt QT-interval korrigeret af Fridericia (QTcF): > 450 ms bekræftet med gentaget EKG.
  15. Slagtilfælde (iskæmisk eller intracerebral blødning) inden for 5 dage før randomisering.
  16. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller som er i den fødedygtige alder og uvillige til at bruge en acceptabel præventionsmetode (f.eks. intrauterin enhed [IUD], sterilisering af en mandlig partner eller fuldstændig seksuel afholdenhed) i mindst 30 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Negativ graviditetstest bør tages før randomisering. Følgende kvinder anses ikke for at have den fødedygtige alder: 1) dem, der har gennemgået kirurgisk sterilisering, herunder hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi og/eller bilateral salpingektomi, men eksklusive bilateral tubal okklusion; 2) alder ≥ 50 og postmenopausal som defineret ved amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
  17. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge 2 præventionsmetoder, hvoraf den ene skal være en barrieremetode (f.eks. kondom), i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  18. Tidligere eksponering for BV100.
  19. Patienter, der i øjeblikket er indskrevet i eller endnu ikke har afsluttet mindst 30 dage efter afslutningen af ​​en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelforsøg, eller som modtager andre undersøgelsesmidler.
  20. Ikke villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.
  21. Bekræftet eller mistanke om alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion baseret på lokale standard-of-care vurderinger tilgængelige under screening, medmindre den formodede A. baumannii lungebetændelse er diagnosticeret 14 dage eller mere efter påvisning af SARS CoV 2 .