PK för BV100 hos patienter VABP som misstänks eller bekräftas bero på KRABBA

Inklusionskriterier:

Patienter som uppfyller alla följande diagnostiska och kliniska kriterier är berättigade till studien:

1. Ge skriftligt informerat samtycke före studierelaterade procedurer som inte ingår i normal medicinsk vård. Surrogatsamtycke/användning av en lagligt auktoriserad representant kan tillhandahållas, om det är tillåtet enligt lokala lands- och institutionsspecifika riktlinjer. Om en patient återfår medvetandet under studien och, enligt utredarens bedömning, patienten kan läsa, bedöma, förstå och fatta sitt eget beslut att delta i studien, kan patienten gå med på att fortsätta delta och patienten bör godkännas på nytt om det krävs av lokala lands- och institutionsspecifika riktlinjer.
2. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ och < 80 år vid tidpunkten för undertecknandet av Informed Consent Form (ICF) med ett body mass index (BMI) på < 40 kg/m2 vid tidpunkten för ICF-signering.
3. Inlagd på sjukhus i ≥ 48 timmar, intuberad (via endo- eller nasotrakealtub, inklusive trakeostomipatienter) och får mekanisk ventilation i ≥ 48 timmar vid tidpunkten för randomisering, och med akuta förändringar gjorda i ventilatorstödsystemet för att förbättra syresättningen, enligt arteriell blodgas eller försämring av PaO2/FiO2-förhållandet.
4. Alla patienter måste genomgå en röntgenbild av bröstkorgen eller en lung-CT-skanning inom 48 timmar före randomisering som visar närvaron av nya eller progressiva infiltrat(er) som tyder på bakteriell lunginflammation (baserat på utredarens utvärdering).

5. Kliniska fynd för att stödja diagnos av VABP. Minst 1 av följande måste dokumenteras vara närvarande inom 24 timmar före randomisering:

   • Dokumenterad feber (oral ≥ 38,0 °C [100,4 °F] eller trum-, temporal-, rektal- eller kärntemperatur ≥ 38,3 °C [101,0 °F], axillär eller pannskanner ≥ 37,5 °C [99,5 °F])ELLER
   • Hypotermi (rektal/kärnkroppstemperatur ≤ 35,0 °C [95,2 °F]), ELLER
   • Leukocytos med totalt antal perifera vita blodkroppar (WBC) ≥ 10 000 celler/mm3, ELLER
   • Leukopeni med totalt perifert WBC-antal ≤ 4500 celler/mm3.
6. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) poäng mellan 8 och 30, inklusive, inom 24 timmar före randomisering. Alla data som samlats in före ICF-signaturen som en del av en rutinstandard för patientvård (t.ex. laboratorievärden, Glasgow Coma Score, Acute Physiology Score [APS]) kan användas för bedömning av screeningbesök, om tillämpligt, utan att upprepa bedömningarna.

7. Hög sannolikhet för lunginflammation på grund av A. baumannii, definierad enligt följande:

   • RDT, utförd inom 36 timmar före randomisering, med ett acceptabelt andningsprov (PBS, BAL, mini BAL eller ETA) positivt för A. baumannii, OR
   • En övervakningskultur från ett andningsprov positivt för A. baumannii inom 72 timmar före randomisering.

Del B specifikt:

1. Patienter som tidigare har behandlats med en empirisk antibiotikakur och har misslyckats med behandling, både kliniskt och mikrobiologiskt, om de har en identifierad CRAB som har visat sig vara okänslig in vitro för var och en av antibiotikan i det empiriska antibiotikumet regim eller har identifierats från en odling utförd efter minst 48 timmars empirisk antibiotikakur, OCH/ELLER
2. Har en infektion orsakad av A. baumannii-organismer som är kända för att vara resistenta mot colistin (definierad som MIC ≥ 4 mg/L med en icke-agarbaserad metod) baserat på bevis från odling eller känslighetstest efter minst 48 timmars antibiotikabehandling.

Exklusions kriterier:

• Patienter som uppfyller något av följande kriterier är inte berättigade att delta i denna studie:

  1. Känd eller misstänkt gemenskapsförvärvad bakteriell lunginflammation eller viral, svamp- eller parasitisk lunginflammation.
  2. Ihållande chock med ihållande hypotoni som kräver vasopressorer för att upprätthålla medelartärtrycket ≥ 60 mmHg
  3. Känd eller misstänkt allergi mot polymyxin, rifabutin, BAT eller deras hjälpämnen.

  4. Något av följande hälsotillstånd:

     • Bekräftad legionellainfektion (Legionella pneumophila pneumonia), Aspergillus spp. lunginflammation (testning krävs inte)
     • Candida spp. infektion som kräver systemisk behandling
     • Cystisk fibros
     • Känd eller misstänkt Pneumocystitis jiroveci pneumoni
     • Känd eller misstänkt aktiv tuberkulos
     • Lungabscess
     • Solid organtransplantation inom 6 månader före randomisering
     • Pleuraempyem
     • Bevis på djupt sittande infektion utanför luftvägarna, t.ex. endokardit, osteomyelit.
     • Känd eller misstänkt neuropati eller neuromuskulär sjukdom
     • Känd HIV-infektion
  5. Bronkial obstruktion eller en historia av postobstruktiv lunginflammation (detta utesluter inte patienter med lunginflammation som har en underliggande kronisk obstruktiv lungsjukdom).
  6. Akut graft kontra värdsjukdom Grad ≥ 3.
  7. Förväntad överlevnad < 72 timmar eller en order om återuppliva ej.
  8. Brännskador > 40 % av den totala kroppsytan.
  9. Aktuell eller förväntad neutropeni med absolut neutrofilantal < 1000 celler/mm3.
  10. Allvarlig njursjukdom definierad som ett uppskattat kreatininclearance enligt Cockcroft Gault (CLCR CG) < 30 ml/minut eller uppskattad glomerulär infiltrationshastighet (eGFR) enligt ekvation med modifierad diet vid njursjukdom (MDRD) < 30 ml/min/1,73 m2, eller krav på peritonealdialys, hemodialys, hemofiltrering eller en urinproduktion < 20 ml/timme under en 24-timmarsperiod.
  11. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), alkaliskt fosfatas (ALP) eller bilirubin (konjugerat/okonjugerat) ≥ 3 × övre gräns för normala (ULN) värden som används av laboratoriet som utför testet eller Child Pugh klass B och C hos patienter med kronisk leverfunktionsnedsättning. Bevis på signifikant leversjukdom eller dysfunktion, inklusive känd akut viral hepatit, levercirros, leversvikt, kronisk ascites eller hepatisk encefalopati.
  12. Fick systemisk eller inhalerad antibiotikabehandling potentiellt effektiv mot A. baumannii inom 72 timmar före randomisering i ≥ 36 timmar
  13. Utredarens åsikt om kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd såsom nya ischemiska förändringar, infarkt eller ventrikulär arytmi med omedelbar potential för ett dödligt utfall, bradykardi som inte korrigerats av pacemaker eller medicinering, eller, före den aktuella infektionen, en historia av New York Heart Association (NYHA) Klass IV hjärtsvikt definierad som allvarliga begränsningar - upplever symtom även i vila, mestadels sängbundna patienter, inom 1 år.
  14. Onormalt QT-intervall korrigerat av Fridericia (QTcF): > 450 ms bekräftat med upprepat EKG.
  15. Stroke (ischemisk eller intracerebral blödning) inom 5 dagar före randomisering.
  16. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller som är i fertil ålder och ovilliga att använda en acceptabel preventivmetod (t.ex. intrauterin enhet [IUD], sterilisering av manlig partner eller fullständig sexuell avhållsamhet) i minst 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet. Negativt graviditetstest bör tas före randomisering. Följande kvinnor anses inte ha fertilitet: 1) de som har genomgått kirurgisk sterilisering, inklusive hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi och/eller bilateral salpingektomi, men exklusive bilateral tubal ocklusion; 2) ålder ≥ 50 och postmenopausal som definieras av amenorré i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
  17. Manliga patienter med kvinnliga partner i fertil ålder som är ovilliga att använda två preventivmetoder, varav en måste vara en barriärmetod (t.ex. kondom), i minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
  18. Tidigare exponering för BV100.
  19. Patienter som för närvarande är inskrivna i eller ännu inte har avslutat minst 30 dagar efter avslutad annan prövningsapparat eller läkemedelsprövning eller som får andra undersökningsmedel.
  20. Inte villig att följa alla studieprocedurer.
  21. Bekräftad eller misstänkt allvarlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion baserat på lokala standardbedömningar tillgängliga under screening, såvida inte den misstänkta A. baumannii pneumonien diagnostiseras 14 dagar eller mer efter upptäckten av SARS CoV 2 .