PK de BV100 em pacientes VABP com suspeita ou confirmação de CRAB

Critério de inclusão:

Os pacientes que atendem a todos os seguintes critérios diagnósticos e clínicos são elegíveis para o estudo:

1. Forneça consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais. O consentimento/uso substituto de um representante legalmente autorizado pode ser fornecido, se permitido pelo país local e pelas diretrizes específicas da instituição. Se um paciente recuperar a consciência durante o estudo e, de acordo com o julgamento do investigador, o paciente for capaz de ler, avaliar, entender e tomar sua própria decisão de participar do estudo, o paciente pode concordar em continuar a participação e o paciente deve ser consentido novamente, se exigido pelo país local e pelas diretrizes específicas da instituição.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥ e < 80 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) com índice de massa corporal (IMC) < 40 kg/m2 no momento da assinatura do TCLE.
3. Hospitalizado por ≥ 48 horas, intubado (via tubo endo ou nasotraqueal, incluindo pacientes traqueostomizados) e recebendo ventilação mecânica por ≥ 48 horas no momento da randomização e com alterações agudas feitas no sistema de suporte ventilatório para aumentar a oxigenação, conforme determinado pela avaliação arterial gasometria ou piora da relação PaO2/FiO2.
4. Todos os pacientes devem ter uma radiografia de tórax ou uma tomografia computadorizada pulmonar dentro de 48 horas antes da randomização mostrando a presença de infiltrado novo ou progressivo sugestivo de pneumonia bacteriana (com base na avaliação do investigador).

5. Achados clínicos para apoiar o diagnóstico de VABP. Pelo menos 1 dos seguintes deve ser documentado para estar presente dentro de 24 horas antes da randomização:

   • Febre documentada (oral ≥ 38,0 °C [100,4 °F] ou temperatura timpânica, temporal, retal ou central ≥ 38,3 °C [101,0 °F], scanner axilar ou frontal ≥ 37,5 °C [99,5 °F]) OU
   • Hipotermia (temperatura corporal retal/central ≤ 35,0 °C [95,2 °F]), OU
   • Leucocitose com contagem total de glóbulos brancos periféricos (WBC) ≥ 10 000 células/mm3, OU
   • Leucopenia com contagem total de leucócitos periféricos ≤ 4.500 células/mm3.
6. Pontuação de Fisiologia Aguda e Avaliação de Saúde Crônica (APACHE II) entre 8 e 30, inclusive, nas 24 horas anteriores à randomização. Quaisquer dados coletados antes da assinatura do ICF como parte de um padrão de rotina para atendimento ao paciente (por exemplo, valores laboratoriais, escore de coma de Glasgow, escore de fisiologia aguda [APS]) podem ser usados ​​para avaliação da visita de triagem, se aplicável, sem repetir as avaliações.

7. Alta probabilidade de pneumonia por A. baumannii, definida da seguinte forma:

   • RDT, realizado dentro de 36 horas antes da randomização, usando uma amostra respiratória aceitável (PBS, BAL, mini BAL ou ETA) positiva para A. baumannii, OU
   • Uma cultura de vigilância de uma amostra respiratória positiva para A. baumannii dentro de 72 horas antes da randomização.

Parte B específica:

1. Pacientes que foram tratados anteriormente com um regime antibiótico empírico e falharam no tratamento, tanto clínica quanto microbiologicamente, se tiverem um CRAB identificado que tenha se mostrado não suscetível in vitro a cada um dos antibióticos do antibiótico empírico regime ou foi identificado a partir de uma cultura realizada após pelo menos 48 horas de regime antibiótico empírico, E/OU
2. Tem uma infecção causada por organismos A. baumannii conhecidos por serem resistentes à colistina (definida como MIC ≥ 4 mg/L por um método não baseado em ágar) com base em evidências de cultura ou teste de suscetibilidade após pelo menos 48 horas de tratamento com antibióticos.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participar deste estudo:

  1. Conhecida ou suspeita de pneumonia bacteriana adquirida na comunidade ou pneumonia viral, fúngica ou parasitária.
  2. Choque sustentado com hipotensão persistente requerendo vasopressores para manter a pressão arterial média ≥ 60 mmHg
  3. Alergia conhecida ou suspeita a polimixina, rifabutina, BAT ou seus excipientes.

  4. Qualquer uma das seguintes condições de saúde:

     • Infecção confirmada por legionella (Legionella pneumophila pneumonia), Aspergillus spp. pneumonia (o teste não é necessário)
     • Cândida spp. infecção que requer tratamento sistêmico
     • Fibrose cística
     • Pneumocistite jiroveci pneumonia conhecida ou suspeita
     • Tuberculose ativa conhecida ou suspeita
     • Abscesso pulmonar
     • Transplante de órgãos sólidos dentro de 6 meses antes da randomização
     • Empiema pleural
     • Evidência de infecção profunda fora do trato respiratório, por exemplo, endocardite, osteomielite.
     • Neuropatia conhecida ou suspeita ou doença neuromuscular
     • Infecção por HIV conhecida
  5. Obstrução brônquica ou história de pneumonia pós-obstrutiva (isso não exclui pacientes com pneumonia com doença pulmonar obstrutiva crônica subjacente).
  6. Doença aguda do enxerto contra o hospedeiro Grau ≥ 3.
  7. Sobrevida esperada < 72 horas ou Ordem de Não Ressuscitar.
  8. Queimaduras > 40% da superfície total do corpo.
  9. Neutropenia atual ou antecipada com contagem absoluta de neutrófilos < 1.000 células/mm3.
  10. Doença renal grave definida como uma depuração de creatinina estimada de acordo com Cockcroft Gault (CLCR CG) < 30 mL/minuto ou taxa de infiltração glomerular estimada (eGFR) de acordo com a equação Modified Diet in Renal Disease (MDRD) < 30 mL/min/1,73 m2, ou necessidade de diálise peritoneal, hemodiálise, hemofiltração ou débito urinário < 20 mL/hora em um período de 24 horas.
  11. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) ou bilirrubina (conjugada/não conjugada) ≥ 3 × valores do limite superior normal (LSN) usados ​​pelo laboratório que realiza o teste ou Child Pugh Classe B e C em pacientes com comprometimento crônico da função hepática. Evidência de doença ou disfunção hepática significativa, incluindo hepatite viral aguda conhecida, cirrose hepática, insuficiência hepática, ascite crônica ou encefalopatia hepática.
  12. Recebeu antibioticoterapia sistêmica ou inalatória potencialmente eficaz contra A. baumannii dentro de 72 horas antes da randomização por ≥ 36 horas
  13. Opinião do investigador sobre achados de eletrocardiograma (ECG) clinicamente significativos, como novas alterações isquêmicas, infarto ou arritmia ventricular com potencial imediato para um resultado fatal, bradicardia não corrigida por marca-passo ou medicação ou, antes da infecção atual, história de Nova York Insuficiência cardíaca Classe IV da Heart Association (NYHA) definida como limitações graves - apresenta sintomas mesmo em repouso, principalmente pacientes acamados, dentro de 1 ano.
  14. Intervalo QT anormal corrigido por Fridericia (QTcF): > 450 ms confirmado com ECG repetido.
  15. AVC (hemorragia isquêmica ou intracerebral) dentro de 5 dias antes da randomização.
  16. Mulheres grávidas ou amamentando, ou com potencial para engravidar e que não desejam usar um método anticoncepcional aceitável (por exemplo, dispositivo intra-uterino [DIU], esterilização do parceiro masculino ou abstinência sexual completa) por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Teste de gravidez negativo deve ser obtido antes da randomização. As seguintes mulheres não são consideradas como tendo potencial para engravidar: 1) aquelas que foram submetidas à esterilização cirúrgica, incluindo histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral, mas excluindo a oclusão tubária bilateral; 2) idade ≥ 50 anos e pós-menopausa definida por amenorréia por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
  17. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil que não desejam usar 2 métodos de contracepção, um dos quais deve ser um método de barreira (por exemplo, preservativo), por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
  18. Exposição anterior ao BV100.
  19. Pacientes que estão atualmente inscritos ou ainda não completaram pelo menos 30 dias desde o término de outro dispositivo experimental ou teste de medicamento ou estão recebendo outros agentes experimentais.
  20. Não está disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo.
  21. Infecção confirmada ou suspeita por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) com base em avaliações locais padrão de atendimento disponíveis durante a triagem, a menos que a suspeita de pneumonia por A. baumannii seja diagnosticada 14 dias ou mais após a detecção de SARS CoV 2 .