Farmakokinetyka BV100 u pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym VABP spowodowanym przez CRAB

Kryteria przyjęcia:

Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria diagnostyczne i kliniczne:

1. Wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem, które nie są częścią normalnej opieki medycznej. Zgoda zastępcza/korzystanie z prawnie upoważnionego przedstawiciela może zostać udzielone, jeśli zezwalają na to lokalne wytyczne dotyczące kraju i instytucji. Jeśli pacjent odzyska przytomność podczas badania i według oceny Badacza jest w stanie czytać, oceniać, rozumieć i samodzielnie podejmować decyzję o udziale w badaniu, może wyrazić zgodę na dalsze uczestnictwo i pacjent należy ponownie wyrazić zgodę, jeśli wymagają tego lokalne wytyczne dotyczące kraju i instytucji.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ i < 80 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF), z indeksem masy ciała (BMI) < 40 kg/m2 w momencie podpisania ICF.
3. Hospitalizowani przez ≥ 48 godzin, zaintubowani (przez rurkę dotchawiczą lub dotchawiczą, w tym pacjenci z tracheostomią) i otrzymujący wentylację mechaniczną przez ≥ 48 godzin w momencie randomizacji, z ostrymi zmianami wprowadzonymi w systemie wspomagania respiratora w celu zwiększenia utlenowania, co określono na podstawie gazometria lub pogorszenie stosunku PaO2/FiO2.
4. Wszyscy pacjenci muszą mieć wykonane zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej lub tomografię komputerową płuc w ciągu 48 godzin przed randomizacją, wykazujące obecność nowych lub postępujących nacieków sugerujących bakteryjne zapalenie płuc (na podstawie oceny badacza).

5. Wyniki kliniczne potwierdzające rozpoznanie VABP. W ciągu 24 godzin przed randomizacją należy udokumentować obecność co najmniej 1 z poniższych:

   • Udokumentowana gorączka (temperatura w jamie ustnej ≥ 38,0°C [100,4°F] lub temperatura bębenkowa, skroniowa, odbytnicza lub głęboka ≥ 38,3°C [101,0°F], skaner pod pachą lub na czole ≥ 37,5°C [99,5°F]) LUB
   • Hipotermia (temperatura ciała w odbycie/głęboku ≤ 35,0°C [95,2°F]), LUB
   • Leukocytoza z całkowitą liczbą białych krwinek obwodowych (WBC) ≥ 10 000 komórek/mm3 LUB
   • Leukopenia z całkowitą liczbą WBC obwodowych ≤ 4500 komórek/mm3.
6. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) uzyskała od 8 do 30 punktów włącznie, w ciągu 24 godzin przed randomizacją. Wszelkie dane zebrane przed podpisaniem przez ICF w ramach rutynowego standardu opieki nad pacjentem (np. wartości laboratoryjne, wynik Glasgow Coma Score, Acute Physiology Score [APS]) mogą być wykorzystane do oceny wizyty przesiewowej, jeśli ma to zastosowanie, bez powtarzania ocen.

7. Wysokie prawdopodobieństwo zapalenia płuc wywołanego przez A. baumannii, zdefiniowane następująco:

   • RDT, przeprowadzone w ciągu 36 godzin przed randomizacją, przy użyciu akceptowalnej próbki oddechowej (PBS, BAL, mini BAL lub ETA) pozytywnej dla A. baumannii, LUB
   • Hodowla obserwacyjna z próbki oddechowej dodatniej dla A. baumannii w ciągu 72 godzin przed randomizacją.

Część B specyficzna:

1. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni antybiotykami empirycznymi i u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem, zarówno pod względem klinicznym, jak i mikrobiologicznym, jeśli mają zidentyfikowanego CRAB, który okazał się niewrażliwy in vitro na każdy z antybiotyków z antybiotyku empirycznego lub został zidentyfikowany na podstawie posiewu wykonanego po co najmniej 48 godzinach antybiotykoterapii empirycznej, ORAZ/LUB
2. Ma infekcję wywołaną przez organizmy A. baumannii, o których wiadomo, że są oporne na kolistynę (zdefiniowane jako MIC ≥ 4 mg/l metodą inną niż agarowa) na podstawie dowodów z hodowli lub testów wrażliwości po co najmniej 48 godzinach leczenia antybiotykami.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

  1. Znane lub podejrzewane pozaszpitalne bakteryjne zapalenie płuc lub wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze zapalenie płuc.
  2. Utrzymujący się wstrząs z utrzymującym się niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego ≥ 60 mmHg
  3. Znana lub podejrzewana alergia na polimyksynę, ryfabutynę, BAT lub ich substancje pomocnicze.

  4. Którykolwiek z następujących warunków zdrowotnych:

     • Potwierdzone zakażenie Legionellą (Legionella pneumophila zapalenie płuc), Aspergillus spp. zapalenie płuc (badanie nie jest wymagane)
     • Candida spp. infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
     • Mukowiscydoza
     • Znane lub podejrzewane zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystitis jiroveci
     • Znana lub podejrzewana czynna gruźlica
     • Ropień płucny
     • Przeszczep narządu miąższowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
     • Ropień opłucnej
     • Dowody głębokiej infekcji poza drogami oddechowymi, np. zapalenie wsierdzia, zapalenie kości i szpiku.
     • Znana lub podejrzewana neuropatia lub choroba nerwowo-mięśniowa
     • Znane zakażenie wirusem HIV
  5. Niedrożność oskrzeli lub zapalenie płuc w wywiadzie (nie wyklucza to pacjentów z zapaleniem płuc, u których występuje przewlekła obturacyjna choroba płuc).
  6. Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi Stopień ≥ 3.
  7. Oczekiwany czas przeżycia < 72 godziny lub nakaz nie reanimacji.
  8. Oparzenia > 40% całkowitej powierzchni ciała.
  9. Obecna lub przewidywana neutropenia z bezwzględną liczbą neutrofilów < 1000 komórek/mm3.
  10. Ciężka choroba nerek zdefiniowana jako szacowany klirens kreatyniny zgodnie z metodą Cockcrofta Gaulta (CLCR CG) < 30 ml/min lub szacowana szybkość nacieku kłębuszkowego (eGFR) zgodnie z równaniem zmodyfikowanej diety w chorobach nerek (MDRD) < 30 ml/min/1,73 m2 lub zapotrzebowanie na dializę otrzewnową, hemodializę, hemofiltrację lub wydalanie moczu < 20 ml/godzinę w ciągu 24 godzin.
  11. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), fosfataza alkaliczna (ALP) lub bilirubina (sprzężona/nieskoniugowana) ≥ 3 × górna granica normy (GGN) stosowana przez laboratorium wykonujące badanie lub klasa B i C Child-Pugh u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Dowody na poważną chorobę lub dysfunkcję wątroby, w tym znane ostre wirusowe zapalenie wątroby, marskość wątroby, niewydolność wątroby, przewlekłe wodobrzusze lub encefalopatię wątrobową.
  12. Otrzymana ogólnoustrojowa lub wziewna antybiotykoterapia potencjalnie skuteczna przeciwko A. baumannii w ciągu 72 godzin przed randomizacją przez ≥ 36 godzin
  13. Opinia badacza na temat istotnych klinicznie zmian w elektrokardiogramie (EKG), takich jak nowe zmiany niedokrwienne, zawał lub komorowe zaburzenia rytmu z możliwością natychmiastowego zgonu, bradykardia nieskorygowana przez rozrusznik serca lub leki lub, przed obecną infekcją, historia nowojorska Heart Association (NYHA) Niewydolność serca klasy IV zdefiniowana jako poważne ograniczenia - objawy występują nawet podczas spoczynku, głównie u pacjentów leżących, w ciągu 1 roku.
  14. Nieprawidłowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF): > 450 ms potwierdzony powtórnym EKG.
  15. Udar (krwotok niedokrwienny lub śródmózgowy) w ciągu 5 dni przed randomizacją.
  16. Kobiety w ciąży lub karmiące, lub które mogą zajść w ciążę i nie chcą stosować akceptowalnej metody kontroli urodzeń (np. ostatnią dawkę badanego leku. Przed randomizacją należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego. Następujące kobiety nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę: 1) te, które przeszły sterylizację chirurgiczną, w tym histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników i/lub obustronną salpingektomię, ale z wyłączeniem obustronnej niedrożności jajowodów; 2) wiek ≥ 50 lat i stan pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
  17. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować 2 metod antykoncepcji, z których jedna musi być metodą mechaniczną (np. prezerwatywa), przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
  18. Poprzednia ekspozycja na BV100.
  19. Pacjenci, którzy są obecnie zapisani lub nie ukończyli jeszcze co najmniej 30 dni od zakończenia innego eksperymentalnego urządzenia lub próby leku lub otrzymują inne badane środki.
  20. Niechęć do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.
  21. Potwierdzone lub podejrzewane zakażenie koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) zespołu ostrej niewydolności oddechowej na podstawie lokalnych ocen standardu opieki dostępnych podczas badań przesiewowych, chyba że podejrzenie zapalenia płuc wywołanego przez A. baumannii zostanie zdiagnozowane 14 dni lub później po wykryciu SARS CoV 2 .