PK de BV100 en pacientes VABP con sospecha o confirmación debida a CRAB

Criterios de inclusión:

Los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios diagnósticos y clínicos son elegibles para el estudio:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal. Se puede proporcionar el consentimiento/uso de un sustituto legalmente autorizado, si lo permiten las pautas locales específicas del país y la institución. Si un paciente recupera el conocimiento mientras está en el estudio y, según el criterio del investigador, el paciente puede leer, evaluar, comprender y tomar su propia decisión de participar en el ensayo, el paciente puede aceptar continuar participando y el paciente se debe volver a autorizar, si así lo exigen las directrices específicas de la institución y el país local.
2. Pacientes masculinos o femeninos ≥ y < 80 años de edad en el momento de la firma del Formulario de consentimiento informado (ICF) con un índice de masa corporal (IMC) de < 40 kg/m2 en el momento de la firma del ICF.
3. Hospitalizados durante ≥ 48 horas, intubados (a través de un tubo endotraqueal o nasotraqueal, incluidos los pacientes con traqueotomía) y recibiendo ventilación mecánica durante ≥ 48 horas en el momento de la aleatorización, y con cambios agudos realizados en el sistema de soporte del ventilador para mejorar la oxigenación, según lo determinado por sangre arterial. gases en sangre, o empeoramiento de la relación PaO2/FiO2.
4. Todos los pacientes deben tener una radiografía de tórax o una tomografía computarizada de pulmón dentro de las 48 horas anteriores a la aleatorización que muestre la presencia de infiltrados nuevos o progresivos que sugieran neumonía bacteriana (según la evaluación del investigador).

5. Hallazgos clínicos para apoyar el diagnóstico de VABP. Se debe documentar la presencia de al menos 1 de los siguientes dentro de las 24 horas previas a la aleatorización:

   • Fiebre documentada (oral ≥ 38,0 °C [100,4 °F] o temperatura timpánica, temporal, rectal o central ≥ 38,3 °C [101,0 °F], escáner axilar o frontal ≥ 37,5 °C [99,5 °F]) O
   • Hipotermia (temperatura corporal rectal/central ≤ 35,0 °C [95,2 °F]), O
   • Leucocitosis con recuento total de glóbulos blancos (WBC) periféricos ≥ 10 000 células/mm3, O
   • Leucopenia con recuento total de leucocitos periféricos ≤ 4500 células/mm3.
6. Puntuación de fisiología aguda y evaluación de salud crónica (APACHE II) entre 8 y 30, inclusive, dentro de las 24 horas anteriores a la aleatorización. Todos los datos recopilados antes de la firma de la ICF como parte de un estándar de rutina para la atención del paciente (p. ej., valores de laboratorio, puntaje de coma de Glasgow, puntaje de fisiología aguda [APS]) se pueden usar para la evaluación de la visita de detección, si corresponde, sin repetir las evaluaciones.

7. Alta probabilidad de neumonía por A. baumannii, definida de la siguiente manera:

   • RDT, realizada dentro de las 36 horas previas a la aleatorización, utilizando una muestra respiratoria aceptable (PBS, BAL, mini BAL o ETA) positiva para A. baumannii, O
   • Un cultivo de vigilancia de una muestra respiratoria positiva para A. baumannii dentro de las 72 horas previas a la aleatorización.

Específico de la Parte B:

1. Pacientes que hayan sido tratados previamente con un régimen antibiótico empírico y hayan fallado el tratamiento, tanto clínica como microbiológicamente, si tienen un CRAB identificado que se ha demostrado que no es sensible in vitro a cada uno de los antibióticos del antibiótico empírico. régimen antibiótico empírico o se ha identificado a partir de un cultivo realizado después de al menos 48 horas de régimen antibiótico empírico, Y/O
2. Tiene una infección causada por organismos A. baumannii que se sabe que son resistentes a la colistina (definida como MIC ≥ 4 mg/L por un método no basado en agar) según la evidencia de cultivo o prueba de susceptibilidad después de al menos 48 horas de tratamiento con antibióticos.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este estudio:

  1. Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad conocida o sospechada o neumonía viral, fúngica o parasitaria.
  2. Shock sostenido con hipotensión persistente que requiere vasopresores para mantener la presión arterial media ≥ 60 mmHg
  3. Alergia conocida o sospechada a la polimixina, rifabutina, BAT o sus excipientes.

  4. Cualquiera de las siguientes condiciones de salud:

     • Infección confirmada por legionella (Legionella pneumophila pneumonia), Aspergillus spp. neumonía (no se requiere prueba)
     • Cándida spp. infección que requiere tratamiento sistémico
     • Fibrosis quística
     • Neumonía por Pneumocistitis jiroveci conocida o sospechada
     • Tuberculosis activa conocida o sospechada
     • Absceso pulmonar
     • Trasplante de órgano sólido dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
     • empiema pleural
     • Evidencia de infección profunda fuera del tracto respiratorio, por ejemplo, endocarditis, osteomielitis.
     • Neuropatía conocida o sospechada o enfermedad neuromuscular
     • Infección por VIH conocida
  5. Obstrucción bronquial o antecedentes de neumonía posobstructiva (esto no excluye a los pacientes con neumonía que tienen una enfermedad pulmonar obstructiva crónica subyacente).
  6. Enfermedad aguda de injerto contra huésped Grado ≥ 3.
  7. Supervivencia esperada < 72 horas o una orden de no resucitar.
  8. Quemaduras > 40% de la superficie corporal total.
  9. Neutropenia actual o anticipada con recuento absoluto de neutrófilos < 1000 células/mm3.
  10. Enfermedad renal grave definida como una depuración de creatinina estimada según Cockcroft Gault (CLCR CG) < 30 ml/minuto o tasa de infiltración glomerular estimada (TFGe) según la ecuación de dieta modificada en enfermedad renal (MDRD) < 30 ml/min/1,73 m2, o requerimiento de diálisis peritoneal, hemodiálisis, hemofiltración o diuresis < 20 ml/hora durante un período de 24 horas.
  11. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) o bilirrubina (conjugada/no conjugada) ≥ 3 veces el límite superior de los valores normales (LSN) utilizados por el laboratorio que realiza la prueba o Clase B y C de Child Pugh en pacientes con deterioro crónico de la función hepática. Evidencia de enfermedad o disfunción hepática significativa, incluida hepatitis viral aguda conocida, cirrosis hepática, insuficiencia hepática, ascitis crónica o encefalopatía hepática.
  12. Recibió terapia antibiótica sistémica o inhalada potencialmente efectiva contra A. baumannii dentro de las 72 horas previas a la aleatorización durante ≥ 36 horas
  13. La opinión del investigador sobre un hallazgo de electrocardiograma (ECG) clínicamente significativo, como nuevos cambios isquémicos, infarto o arritmia ventricular con posibilidad inmediata de desenlace fatal, bradicardia no corregida con marcapasos o medicamentos o, antes de la infección actual, antecedentes de New York Insuficiencia cardíaca de clase IV de la Asociación del Corazón (NYHA) definida como limitaciones graves: experimenta síntomas incluso en reposo, en su mayoría pacientes postrados en cama, dentro de 1 año.
  14. Intervalo QT anormal corregido por Fridericia (QTcF): > 450 ms confirmado con repetición de ECG.
  15. Accidente cerebrovascular (hemorragia intracerebral o isquémica) dentro de los 5 días anteriores a la aleatorización.
  16. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o que están en edad fértil y no están dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable (p. ej., dispositivo intrauterino [DIU], esterilización de la pareja masculina o abstinencia sexual completa) durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Se debe obtener una prueba de embarazo negativa antes de la aleatorización. Las siguientes mujeres no se consideran en edad fértil: 1) aquellas que han sido sometidas a esterilización quirúrgica, incluyendo histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, pero excluyendo la oclusión tubárica bilateral; 2) edad ≥ 50 años y posmenopáusica definida por amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
  17. Pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil que no estén dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos, uno de los cuales debe ser un método de barrera (p. ej., preservativo), durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
  18. Exposición previa a BV100.
  19. Pacientes que actualmente están inscritos o que aún no han completado al menos 30 días desde que finalizaron otro ensayo de dispositivo o medicamento en investigación o que están recibiendo otros agentes en investigación.
  20. No está dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
  21. Infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo confirmada o sospechada según las evaluaciones locales estándar de atención disponibles durante la selección, a menos que la sospecha de neumonía por A. baumannii se diagnostique 14 días o más después de la detección del SARS CoV 2 .